مقياس Pic50

تقيس قيمة التركيز التثبيطي الأقصى حتى النصف (IC50) فعالية تثبيط المُركب تجاه المنفعة البيولوجية أو الكيميائية الحيوية. ويشير القياس الكمي إلى الكمية المطلوبة لمُثبِّط معين لتثبيط عملية بيولوجية مُحددة (مثل إنزيم أو خلية أو مُستقبِل خلية أو ميكروب) إلى النصف. ويتم تحويل ذلك أيضًا بين الحين والآخر إلى مقياس pIC50 (-log IC50)، والذي تشير فيه القيم الأعلى إلى فاعلية أكبر بأضعافٍ مضاعفة. وهذه هي القيم التجريبية التي يتم التنبؤ بها وترميزها من خلال النانومولي (nM – 10⁻⁹) والميكرومولي (μM – 10⁻⁶). وتختلف قيم IC50 في نطاقٍ كبير من الجزيئات. لذلك، توجد مجموعة متنوعة من نطاقات التطبيقات في تقنيات النمذجة الجزيئية، خاصةً في تعيين حامل الخاصة الدوائية 3D-QSAR وCoMFA وCoMSIA والمزيد من التطبيقات الأخرى. وبالتالي، حتى يتسنى توقع القيمة الدقيقة من خلال القيمة التجريبية، يتم وصف الصيغة الناجحة هنا من أجل حساب قيمة pIC50.

يُعد النشاط التجريبي والنظري في التصور الحالي هامًا للغاية في فهم مدى فعالية مُركبات معينة أثناء تطوير نموذج QSAR أو العلاقة الكمية بين البنية والفعالية في طرق تصميم عقاقير بمساعدة الكمبيوتر. وقد كان يتم تطبيق نمذجة QSAR تقليديًا كنهجٍ تقييمي، أي من خلال التركيز على تطوير نماذج استعادية وتفسيرية للبيانات الموجودة.^[1]^[2] ويُستخدم عادةً التركيز التثبيطي (50%) الأقصى حتى النصف (IC50) لمادة ما في قياس فعالية العقار المضاد في الأبحاث الدوائية. ويُقيِّم تركيب جزيئات جديدة من خلال مقايسة بيولوجية لبروتين خاص القدرة المُثبِّطة لاستجابة جزيء محدد تجاه البروتين، من حيث المستويين الميكرومولي والنانومولي، واللذين يُطلق عليهما قيم IC50. إن الفعالية المحتملة للعقاقير IC50، وبالأخص تركيز مادة مُركبة ما، تكمن في تقديم تثبيط تبلغ نسبته 50% لرد فعل معين،^[3]^[4] وتُستخدم عالميًا لترمز إلى التأثير التثبيطي للمُركبات وفقًا لمقايسات اختبارية تنافسية مُلزِمة مع مقايسات مضادة وظيفية، حتى ولو كانت المقايسة الكيميائية مُعدَّة ومُقيَّمة. ويصف كلٌ من المستويين النانومولي والميكرومولي القيمة ذاتها ولكن بشكلٍ مختلف نتيجة قوة الشكل المخروطي.^[5] وهو يعرض المقدار المطلوب من الجزئ،والمادة شديدة الدقة لتثبيط بعض التقدم البيولوجي بنسبة 50%.^[6] كما يشير القياس الكمي إلى المقدار المطلوب من عقار معين أو مادة أساسية أخرى لعرقلة عملية بيولوجية مُعينة.^[7] ويُستخدم عالميًا في حساب مدى فعالية عقار مضاد في أية دراسة دوائية.^[8] ويتم تحويله كذلك إلى مقياس pIC50 (-log IC50)،^[9] والذي تشير فيه القيم الأعلى إلى فاعلية أكبر بأضعافٍ مضاعفة.^[10]^[11] وتتمتع قيم IC50 بقيم متنوعة تختلف من لَجين إلى آخر.^[12] فهي تعتمد على الحد الأدنى من التركيز الفعال للعقار تجاه البروتين المريض.^[13] وتُعتبر هذه القيم واسعة النطاق، وفيما يخص النمذجة الجزيئية والمجال الدوائي، يتم تحويل قيم IC50 إلى قيم pIC50.^[9] ولهذا الغرض، توجد صيغة لتحويل قيمة IC50 إلى قيمة pIC50 مع تمثيل القيم اللوغاريتمية

pIC50 = log1/IC50 (A)

pIC50 = -log IC50 (B)

يمكن للصيغة السابقة تغيير قيم IC50 إلى نطاقٍ واسع وحتى نطاقٍ ضيق من قيم pIC50. ولكن يتم تقديم قييم IC50 في مقياس نانومولي وميكرومولي ^[14] لذلك، لابد مرةً أخرى أن تدخل قيم النانومولي أيضًا ضمن قيم pIC50. ومن ثَمّ،َ تتغير الصيغة مرةً أخرى حسب قيمة النانومولي، وفيما يلي صيغة تحويل النانومولي لقيم IC50 إلى قيم pIC50.^[15]

pIC50 = -log IC50*10^-9 (C)

وتُعد الصيغ (A) و(B) و(C) صيغًا أساسية تُستخدم لتحويل قيمة IC50 إلى قيمة pIC50 بالنانومولي. ويتم تفسير قيم المقايسة البيولوجية كأعدادٍ متباينة، تختلف من مُركب إلى آخر حتى في المقايسة ذاتها. وتغير قيم pIC50 من قيم IC50 من ناحية التفسير وذلك عند كل عملية QSAR وعند تحليل حامل الخاصة الدوائية.

[1]
Tropsha, A., Golbraikh, A., (2007) Predictive QSAR modeling workflow, model applicability domains, and virtual screening.Curr Pharm Des. 13:3494-504.
[2]
Dixon, S.L., Smondyrev, A.M., Knoll, E.H.,Rao, S.N., Shaw, D.E., Friesner, R.A., (2006) PHASE: a new engine for pharmacophore perception, 3D QSAR model development, and 3D database screening: 1. Methodology and preliminary results. J Comput Aided Mol Des. 20:647-71.
[3]
Lyles, R. H., Poindexter, C., Evans, A., Brown, M. and Carlton R. Cooper. (2008). Nonlinear model-based estimates of IC50 for studies involving continuous therapeutic dose–response data. Contemporary Clinical Trials, 29: 878-886.
[4]
Yung-Chi, C. and Prusoff, W. H. (1973). Relationship between the inhibition constant (KI) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction. Biochemical Pharmacology. 22: 3098-3108.
[5]
Whitebread, S., Hamon J., Bojanic, D. and Urban, L. (2005). Keynote review: In vitro safety pharmacology profiling: an essential tool for successful drug development. Drug Discovery Today, 10: 1421-1433.
[6]
Joshi, K.A., Patil D.D. and Gejji S.P. (2009). Molecular electrostatic potentials in aromatic substituted 4-hydroxyquino-2-lones: Glycine/ NMDA receptor antagonists. Journal of Molecular Modeling. 15: 383–390.
[7]
Toutain, P-L. (2002). Pharmacokinetic/ pharmacodynamic integration in drug development and dosage-regimen optimization for veterinary medicine. The AAPS Journal. 4: 160-188.
[8]
Stahl, M., Guba, W. and Kansy, M (2006). Integrating molecular design resources within modern drug discovery research: the Roche experience. Drug Discovery Today, 11:326-333.
[9]
Singh, S.K., Dessalew, N., Bharatam, P.V.(2006). 3D-QSAR CoMFA study on indenopyrazole derivatives as cyclin dependent kinase 4 (CDK4) and cyclin dependent kinase 2 (CDK2) inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, 41:1310-1319
[10]
Dessalew, N. and Singh S.K. (2008). 3DQSAR CoMFA and CoMSIA study on Benzodipyrazoles as Cyclin Dependent Kinase 2 Inhibitors. Medicinal Chemistry. 4: 313-321.
[11]
Lu, X.Y., Chen, Y.D., Sun, N.Y., Jiang, Y.J. and You, Q.D. (2010). Molecular-dockingguided 3D-QSAR studies of substituted isoquinoline-1,3-(2H,4H)-diones as cyclindependent kinase 4 (CDK4) inhibitors. Journal of Molecular Modeling. 16: 163-173.
[12]
Herve, F., Caron, G., Duche, J-C., Gaillard, P., Abd Rahman, N., Tsantili-Kakoulidou, A., Carrupt, P.A., Dathis, P., Tillement, J.P. and Testa, B. (1998). Ligand Specificity of the Genetic Variants of Human α1-Acid Glycoprotein: Generation of a Three- Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship Model for Drug Binding to the A Variant. Molecular Pharmacology. 54: 129-138.
[13]
Gianazza, L., Eberini, I., Villa, P., Fratelli, M., Pinna, C., Wait, R., Gemeiner, M. and Miller, I. (2002). Monitoring the effects of drug treatment in rat models of disease by serum protein analysis. Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedicaland Life Sciences, 771: 107-130
[14]
Kulkarni, R.G., Srivani, P., Achaiah G. and Sastry, G. N. (2007). Strategies to design pyrazolyl urea derivatives for p38 kinase inhibition: a molecular modeling study. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 21(4): 155-166.
[15]
Goodman, D., Morrison, M. (2004) Java Script Bible (6th edition), John Wiley, USA.

بوابة تقانة حيوية

[1] [1]
Tropsha, A., Golbraikh, A., (2007) Predictive QSAR modeling workflow, model applicability domains, and virtual screening.Curr Pharm Des. 13:3494-504.

[2] [2]
Dixon, S.L., Smondyrev, A.M., Knoll, E.H.,Rao, S.N., Shaw, D.E., Friesner, R.A., (2006) PHASE: a new engine for pharmacophore perception, 3D QSAR model development, and 3D database screening: 1. Methodology and preliminary results. J Comput Aided Mol Des. 20:647-71.

[3] [3]
Lyles, R. H., Poindexter, C., Evans, A., Brown, M. and Carlton R. Cooper. (2008). Nonlinear model-based estimates of IC50 for studies involving continuous therapeutic dose–response data. Contemporary Clinical Trials, 29: 878-886.

[4] [4]
Yung-Chi, C. and Prusoff, W. H. (1973). Relationship between the inhibition constant (KI) and the concentration of inhibitor which causes 50 per cent inhibition (I50) of an enzymatic reaction. Biochemical Pharmacology. 22: 3098-3108.

[5] [5]
Whitebread, S., Hamon J., Bojanic, D. and Urban, L. (2005). Keynote review: In vitro safety pharmacology profiling: an essential tool for successful drug development. Drug Discovery Today, 10: 1421-1433.

[6] [6]
Joshi, K.A., Patil D.D. and Gejji S.P. (2009). Molecular electrostatic potentials in aromatic substituted 4-hydroxyquino-2-lones: Glycine/ NMDA receptor antagonists. Journal of Molecular Modeling. 15: 383–390.

[7] [7]
Toutain, P-L. (2002). Pharmacokinetic/ pharmacodynamic integration in drug development and dosage-regimen optimization for veterinary medicine. The AAPS Journal. 4: 160-188.

[8] [8]
Stahl, M., Guba, W. and Kansy, M (2006). Integrating molecular design resources within modern drug discovery research: the Roche experience. Drug Discovery Today, 11:326-333.

[Singh,_S.K._2006-9] [9]
Singh, S.K., Dessalew, N., Bharatam, P.V.(2006). 3D-QSAR CoMFA study on indenopyrazole derivatives as cyclin dependent kinase 4 (CDK4) and cyclin dependent kinase 2 (CDK2) inhibitors. European Journal of Medicinal Chemistry, 41:1310-1319

[10] [10]
Dessalew, N. and Singh S.K. (2008). 3DQSAR CoMFA and CoMSIA study on Benzodipyrazoles as Cyclin Dependent Kinase 2 Inhibitors. Medicinal Chemistry. 4: 313-321.

[11] [11]
Lu, X.Y., Chen, Y.D., Sun, N.Y., Jiang, Y.J. and You, Q.D. (2010). Molecular-dockingguided 3D-QSAR studies of substituted isoquinoline-1,3-(2H,4H)-diones as cyclindependent kinase 4 (CDK4) inhibitors. Journal of Molecular Modeling. 16: 163-173.

[12] [12]
Herve, F., Caron, G., Duche, J-C., Gaillard, P., Abd Rahman, N., Tsantili-Kakoulidou, A., Carrupt, P.A., Dathis, P., Tillement, J.P. and Testa, B. (1998). Ligand Specificity of the Genetic Variants of Human α1-Acid Glycoprotein: Generation of a Three- Dimensional Quantitative Structure-Activity Relationship Model for Drug Binding to the A Variant. Molecular Pharmacology. 54: 129-138.

[13] [13]
Gianazza, L., Eberini, I., Villa, P., Fratelli, M., Pinna, C., Wait, R., Gemeiner, M. and Miller, I. (2002). Monitoring the effects of drug treatment in rat models of disease by serum protein analysis. Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedicaland Life Sciences, 771: 107-130

[14] [14]
Kulkarni, R.G., Srivani, P., Achaiah G. and Sastry, G. N. (2007). Strategies to design pyrazolyl urea derivatives for p38 kinase inhibition: a molecular modeling study. Journal of Computer-Aided Molecular Design, 21(4): 155-166.

[15] [15]
Goodman, D., Morrison, M. (2004) Java Script Bible (6th edition), John Wiley, USA.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

مقياس Pic50

Wikiwand in your browser!

Wikiwand in your browser!

مقياس pIC50

المراجع