C-jun

From Wikipedia, the free encyclopedia

C-jun
Remove ads

c-Jun jest protein koji je kod ljudi kodiran genom JUN sa hromosoma 1. c-Jun, u kombinaciji sa c-Fos, formira AP-1 transkripcijski faktor za rani odgovor, Prvo je identificiran kao Fos-vezujući protein p39 i tek kasnije ponovo otkriven kao proizvod gena JUN. c-jun je bio prvootkriveni onkogeni transkripcijski faktor.[5] The proto-oncogene c-Jun je ćelijski homolog virusnog onkoproteina v-jun (P05411).[6] Virusni homolog v-jun je otkriven u virusu 17ptičjeg sarkoma i dobio je ime po ju-nana, japanski riječ za 17.[7] Ljudski JUN kodira protein veoma sličan virusnom proteinu, koji direktno stupa u interakciju sa specifičnim ciljnim sekvencama DNK, kako bi regulirao ekspresiju gena. Ovaj gen je bez introna i mapiran je na 1p32-p31, hromozomsku regiju koja je uključena u translokacije i delecije kod ljudskih malignosti.[8]

Kratke činjenice JUN, Dostupne strukture ...
Remove ads

Aminokiselinska sekvenca

Dužina polipeptidnog lanca je 331 aminokiselina, a molekulska težina 35.676 Da.[9]

1020304050
MTAKMETTFYDDALNASFLPSESGPYGYSNPKILKQSMTLNLADPVGSLK
PHLRAKNSDLLTSPDVGLLKLASPELERLIIQSSNGHITTTPTPTQFLCP
KNVTDEQEGFAEGFVRALAELHSQNTLPSVTSAAQPVNGAGMVAPAVASV
AGGSGSGGFSASLHSEPPVYANLSNFNPGALSSGGGAPSYGAAGLAFPAQ
PQQQQQPPHHLPQQMPVQHPRLQALKEEPQTVPEMPGETPPLSPIDMESQ
ERIKAERKRMRNRIAASKCRKRKLERIARLEEKVKTLKAQNSELASTANM
LREQVAQLKQKVMNHVNSGCQLMLTQQLQTF
Remove ads

Funkcija

Regulacija

I Jun i njegovi dimerizacijski partneri u formiranju AP-1 podložni su regulaciji različitim vanćelijskim stimulansima, koji uključuju peptidne faktore rasta, proupalne citokine, oksidativni i druge oblike ćelijskog stresa i UV-zračenje. Naprimjer, UV-zračenje je moćan induktor za povišenu ekspresiju c-juna.[6]

Transkripcija c-juna autoregulirana je sopstvenim proizvodom, Jun. Vezivanje Juna (AP-1) za AP-1 vezu visokog afiniteta u jun promotorskoj regiji indukuje jun transkripciju. Ova pozitivna autoregulacija stimulacijom sopstvene transkripcije može biti mehanizam za produžavanje signala vanćelijskih stimulusa. Ovaj mehanizam može imati biološki značaj za aktivnost c-juna kod raka.[10][11]

Također, aktivnosti c-juna mogu se regulirati putem ERK-a. Utvrđeno je da konstitutivno aktivan ERK povećava transkripciju i stabilnost c-juna preko CREB i GSK3. Ovo rezultira aktiviranim c-jun i njegovim nizvodnim ciljevima kao što su RACK1 i ciklin D1. RACK1 može poboljšati JNK aktivnost, a aktivirana JNK signalizacija naknadno regulira aktivnost c-juna.[12]

Aktivira se dvostrukom fosforilacijom putem JNK puta, ali ima i funkciju neovisnu od fosforilacije. Nokaut c-juna je smrtonosan, ali transgene životinje s mutiranim c-junom koji ne može biti fosforiliran (nazvan c-junAA) mogu preživjeti.

Fosforilacija Juna na serinima 63 i 73 i treoninima 91 i 93 povećava transkripciju c-jun ciljnih gena.[13] Stoga, regulacija aktivnosti c-juna može se postići fosforilacijom na N-terminalnom spoju pomoću Jun N-terminalnih kinaza (JNK). Pokazalo se da je Junova aktivnost (aktivnost AP-1) u apoptozi izazvanoj stresom i ćelijskoj proliferaciji regulirana njegovom N-terminalnom fosforilacijom.[14] Druga studija pokazala je da onkogena transformacija ras i fos također zahtijeva jun N-terminalnu fosforilaciju na serinima 63 i 73.[15]

Progresija ćelijskog ciklusa

Studije su pokazale da je c-jun neophodan za napredovanje kroz G1-fazu ćelijskog ciklusa, a c-jun nulte ćelije pokazuju povećano zaustavljanje G1. C-jun regulira nivo transkripcije ciklina D, koji je glavna Rb-kinaza. Rb je supresor rasta, a inaktivira se fosforilacijom. Stoga je c-jun neophodan za održavanje dovoljne aktivnosti ciklin D- kinaze i omogućavanje napredovanja ćelijskog ciklusa.[6]

U ćelijama bez c-juna, ekspresija p53 (induktor zaustavljanja ćelijskog ciklusa) i p21 (CDK inhibitor i p53 ciljni gen) je povećana i te ćelije pokazuju defekt ćelijskog ciklusa. Prekomjerna ekspresija c-jun u ćelijama dovodi do sniženog nivoa p53 i p21, te pokazuje ubrzanu proliferaciju ćelija. C-jun potiskuje transkripciju p53, vezivanjem za varijantu AP-1 mjesta u promotoru p53. Ovi rezultati pokazuju da c-jun smanjuje regulaciju p53, kako bi kontrolirao progresiju ćelijskog ciklusa.[16]

Antiapoptozna aktivnost

UV zračenje može aktivirati ekspresiju c-jun i JNK signalni put. C-jun štiti ćelije od apoptoza izazvanih UV-zračenjem i sarađuje sa NF-κB, kako bi sprečio apoptozu izazvanu putem TNFα. Zaštita od apoptoze pomoću c-juna zahtijeva serine 63/73 (uključene u fosforilaciju Juna), što nije potrebno u napretku G1 posredovanom c-junom. Ovo sugerira da c-jun regulira progresiju ćelijskog ciklusa i apoptozu putem dva odvojena mehanizma.[6]

Studija je koristila jetreno specifičnu inaktivaciju c-juna kod hepatoćelijskog karcinoma, što je pokazalo da je poremećeni razvoj tumora u korelaciji sa povećanim nivoom proteina p53 i nivoom iRNK ciljnog gena p53 PMAIP1. Također, c-jun može zaštititi hepatocite od apoptoze, jer hepatociti nemaju c-jun, pokazuju povećanu osjetljivost na apoptozu izazvanu putem TNFα. U onim hepatocitima kojima nedostaje c-jun, delecija p53 može vratiti otpornost prema TNFα. Ovi rezultati pokazuju da c-jun antagonizira proapoptotsku aktivnost p53 u tumoru jetre.[17]

Remove ads

Klinički značaj

Poznato je da c-jun ima ulogu u ćelijskoj proliferaciji i apoptozi endometrija tokom menstruacijskog ciklusa. Ciklična promjena nivoa c-jun proteina značajna je u proliferaciji i apoptozi epitelnih ćelija u žlijezdama. Perzistentna stromna ekspresija c-jun proteina može spriječiti stromne ćelije da uđu u apoptozu tokom kasne sekretorne faze.[18]

Kancer

U studiji koja je koristila nemaloćelijski karcinom pluća (NSCLC), utvrđeno je da je c-jun prekomjerno izražen u 31% slučajeva kod primarnih i metastatskih tumora pluća, dok je normalan provodni disajni put i alveolni epitel općenito nije eksperimirao c-jun.[19]

Studija sa grupom koja se sastojala od 103 slučaja faze I/II invazivnih karcinoma dojke pokazala je da je aktivirani c-jun eksprimiran pretežno na invazivnom prednjem dijelu raka dojke i povezan je sa proliferacijom i angiogenezom.[20]

Inicijacija tumora

Urađena je studija sa specifičnom inaktivacijom c-juna za jetru, u različitim fazama razvoja tumora kod miševa sa hemijski izazvanim hepatoćelijskim karcinomom. Rezultat ukazuje da je c-jun potreban u ranoj fazi razvoja tumora, a delecija c-juna može u velikoj mjeri potisnuti formiranje tumora. Također, c-jun je neophodan za preživljavanje tumorskih ćelija između faze inicijacije i progresije. Za razliku od toga, inaktivacija c-juna kod uznapredovalih tumora ne ometa progresiju tumora.[17]

Rak dojke

Prekomjerna ekspresija c-juna u ćelijama MCF-7 može rezultirati ukupnom povećanom agresivnošću, što je prikazano povećanom ćelijskom pokretljivošću, povećanom ekspresijom enzima koji razgrađuje matriks MMP-9, povećanom in vitro hemoinvazijom i formiranjem tumora na golim miševima u odsustvu egzogenih estrogena. Ćelije MCF-7 sa prekomjernom ekspresijom c-jun postale su nereaaktivne na estrogen i tamoksifen, tako da se pretpostavlja da prekomjerna ekspresija c-juna dovodi do fenotipa neovisnog od estrogena u ćelijama raka dojke. Uočeni fenotip za MCF-7 ćelije s prekomjernom ekspresijom c-juna sličan je onom koji je klinički uočen kod uznapredovalog karcinoma dojke, koji nije reagirao na hormone.[21]

Invazivni fenotip kojem doprinosi prekomjerna ekspresija c-juna potvrđen je u drugoj studiji. Osim toga, ova studija pokazala je povećane in vivo metastaza u jetri zbog raka dojke s prekomjernom ekspresijom c-juna. Ovo otkriće sugerira da c-jun ima ključnu ulogu u metastazama raka dojke.[22]

Kod tumora dojke, endogeni c-jun ima ključnu ulogu u ErbB2-indukovanoj migraciji i invaziji epitelnih ćelija dojke. Jun transkripcijski aktivira promotore SCF (faktor matičnih ćelija) i CCL5. Indukovana ekspresija SCF i CCL5 promovira samoobnavljajuću populaciju epitela dojke. To sugerira da c-jun posreduje u ekspanziji matičnih ćelija raka dojke, kako bi se povećala invazivnost tumora.[23]

Kancer vulve

Uočeno je da je C-jun prekomjerno eksprimiran u uzorcima karcinom pločastih ćelija vulve, u vezi sa inaktivacijom gena za supresiju tumora RARB izazvanom hipermetilacijom.[10] Zaista, viši nivoi iRNK c-Juna testirani su u uzorcima raka vulve u poređenju sa onima normalne kože i preneoplazijskih lezija vulve, čime se naglašava unakrsna veza između RARB gena i onkogena c-Jun.[10]

Ćelijska diferencijacija

Deset nediferenciranih i visoko agresivnih sarkoma pokazalo je amplifikaciju jun gena i prekomjernu ekspresiju JUN na nivou RNK i proteina. Prekomjerna ekspresija c-jun u ćelijama 3T3-L1 (preadipocitna netumorska ćelijska linija koja podsjeća na ljudski liposarkom) može blokirati ili odgoditi adipocitnu diferencijaciju tih ćelija.[24]

Regeneracija nerava i kičmene moždine

Povreda perifernih živaca kod glodara brzo aktivira JNK signalizaciju koja zauzvrat aktivira c-Jun. Nasuprot tome, povreda nerava u centralnom nervnom sistemu nema tgakv e posljedice. c-Jun je dovoljan da podstakne regeneraciju aksona i u perifernom i u centralnom nervnom sistemu, jer prekomjerna ekspresija u neuronima ganglija dorzalnog korijena i neuronima kore dovodi do povećane regeneracije.[25]

Remove ads

Kao cilj lijeka protiv raka

Budući da je c-jun uočen prekomjerno izražen kod raka,[10] nekoliko studija je naglasilo hipotezu da bi ovaj gen mogao biti meta za terapiju raka. Studija je pokazala da onkogena transformacija ras i fos zahtijeva N-terminalnu fosforilaciju jun na serinima 63 i 73 pomoću Jun N-terminalnih kinaza (JNK). U ovoj studiji, inducirani tumor kože i osteosarkom pokazali su poremećen razvoj kod miševa sa mutantnim Jun koji nije sposoban za fosforilaciju N-terminala.[15] Također, u mišjem modelu raka crijeva, genetička abrogacija Jun, N-terminalna fosforilacija ili inaktivacija c-juna specifična za crijeva oslabila je razvoj raka i produžila životni vijek.[13] Stoga ciljanje na fosforilaciju N-terminala Jun (ili JNK signalni put) može biti potencijalna strategija za inhibiciju rasta tumora.

U ćelijama raka B16-F10 dobijenim od melanoma, inaktivacija c-juna farmakološkim JNK/jun inhibitorom SP, u kombinaciji sa obaranjem JunB može dovesti do citotoksičnog efekta, što dovodi do zaustavljanja rasta ćelije i apoptoze. Ova anti-JunB/Jun strategija može povećati preživljavanje miševa inokuliranih tumorskim ćelijama, što sugerira potencijalnu antitumorsku strategiju putem inhibicije Juna i JunB.[26]

Remove ads

Antikancerska svojstva c-jun

Većina rezultata istraživanja pokazuje da c-jun doprinosi inicijaciji tumora i povećanju invazivnosti. Međutim, nekoliko studija je otkrilo neke alternativne aktivnosti c-juna, sugerirajući da bi c-jun zapravo mogao biti mač sa dvije oštrice kod raka.

p16

p16INK4a je supresor tumora i inhibitor ćelijskog ciklusa, a studija pokazuje da c-jun djeluje kao “tjelohranitelj” p16INK4a, sprečavajući metilaciju promotora p16INK4a. Stoga, c-jun može spriječiti utišavanje gena p16INK4a.

Tiloforin

Tiloforin je tip alkaloida biljnog porijekla s antikancerogenim djelovanjem, izazivanjem zaustavljanja ćelijskog ciklusa. Studija je pokazala da tretman tiloforinom povećava akumulaciju c-jun proteina. Zatim ekspresija c-juna u sprezi sa tiloforinom podstiče zaustavljanje G1 u ćelijama karcinoma kroz smanjenje ciklina A2. Stoga, rezultat ukazuje da je antikancerogeni mehanizam tiloforina posredovan c-junom.[27]

Remove ads

Interakcije

Pokazalo se da je C-jun u interakciji sa:

Remove ads

Također pogledajte

  • c-Jun N-terminalne kinaze

Reference

Dopunska literatura

Vanjski linkovi

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.

Remove ads
Remove ads