SOX2
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
SRY-kutija 2 (spolno determinirajuća regija 2 Y) znana i kao SOX2, je transkripcijski faktor neophodan za održavanje samoobnavljanja ili pluripotencije, nediferenciranih embrionskih matičnih ćelija. To je protein koji je kod ljudi kodiran genom SOX2 sa hromosoma 3. Sox2 ima ključnu ulogu u održavanju embrionskih i nerv nih matičnih ćelija.[5]
Sox2 je član Sox porodice transkripcijskih faktora, za koje se pokazalo da imaju ključne uloge u mnogim fazama sisarskog razvoja. Ovaj protein porodica dijeli visoko konzervirane DNK vezujuće domene poznate kao HMG kutija (eng. skr. od High-mobility group = visoko pokretna grupa) domena koje sadrže po približno 80 aminokiselina.[5]
Sox2 uveliko obećava u istraživanju koje uključuje indukovanu pluripotenciju, novo i vrlo obećavajuće polje regenerativne medicine.[6]
Remove ads
Aminokiselinska sekvenca
Dužina polipeptidnog lanca je 317 aminokiselina, а molekulska težina 34.310 Da.[7]
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| MYNMMETELK | PPGPQQTSGG | GGGNSTAAAA | GGNQKNSPDR | VKRPMNAFMV | ||||
| WSRGQRRKMA | QENPKMHNSE | ISKRLGAEWK | LLSETEKRPF | IDEAKRLRAL | ||||
| HMKEHPDYKY | RPRRKTKTLM | KKDKYTLPGG | LLAPGGNSMA | SGVGVGAGLG | ||||
| AGVNQRMDSY | AHMNGWSNGS | YSMMQDQLGY | PQHPGLNAHG | AAQMQPMHRY | ||||
| DVSALQYNSM | TSSQTYMNGS | PTYSMSYSQQ | GTPGMALGSM | GSVVKSEASS | ||||
| SPPVVTSSSH | SRAPCQAGDL | RDMISMYLPG | AEVPEPAAPS | RLHMSQHYQS | ||||
| GPVPGTAING | TLPLSHM |
Remove ads
Funkcija
Pluripotencija matičnih ćelija
LIF (leukemija-inhibitorni faktor) signalizacija, koja održava pluripotenciju u mišjim embrionskim matičnim ćelijama, aktivira Sox2 nizvodno od JAK-STAT signalnog puta i naknadnu aktivaciju Klf4 (člana porodica Kruppelovih faktora). Oct-4, Sox2 i Nanog pozitivno regulišu transkripciju svih proteina pluripotentnih kola u LIF putu.[8]
NPM1, regulator transkripcije uključen u proliferaciju ćelija, pojedinačno formira komplekse sa Sox2, Oct4 i Nanog u embrionskim matičnim ćelijama.[9] Ova tri faktora pluripotencije doprinose složenoj molekulnoj mreži koja reguliše niz gena koji kontrolišu pluripotenciju. Sox2 se kooperativno vezuje za DNK sa Oct4 na nepalindromskim sekvencama, kako bi aktivirao transkripciju ključnih faktora pluripotencije.[10] Iznenađujuće, regulacija Oct4-Sox2 pojačivača može se dogoditi bez Sox2, vjerovatno zbog ekspresije drugih Sox proteina. Međutim, grupa istraživača je zaključila da je primarna uloga Sox2 u embrionskim matičnim ćelijama kontrola ekspresije Oct4 i da oboje održavaju vlastitu ekspresiju kada se eksprimiraju istovremeno.[11]
U eksperimentu koji je uključivao embrionske matične ćelije miša, otkriveno je da je Sox2 u sprezi sa Oct4, c-Myc i Klf4 dovoljan za proizvodnju induciranih pluripotentnih matičnih ćelija.[12] Otkriće da je ekspresija samo četiri transkripcijska faktora neophodna da bi se izazvala pluripotencija omogućilo je da se buduća istraživanja regenerativne medicine sprovedu s obzirom na manje manipulacije.
Gubitak pluripotencije reguliše se hipermetilacijom nekih mjesta vezanja Sox2 i Oct4 u muškim zametnim ćelijama[13] i posttranskripcijsku supresiju Sox2 od strane miR134.[14]
Različiti nivoi Sox2 utiču na sudbinu diferencijacije embrionskih matičnih ćelija. Sox2 inhibira diferencijaciju u mezendermni zametni sloj i promovira diferencijaciju u nervni ektodermni zametni sloj.[15] Npm1/Sox2 kompleksi se održavaju kada se diferencijacija inducira duž ektodermne loze, naglašavajući važnu funkcionalnu ulogu Sox2 u diferencijaciji ektoderma.[9]
Studija sprovedena u Milanu, Italija, pokazala je, kroz razvoj nokaut modela, da nedostatak Sox2 dovodi do nervnih malformacija i konačno smrti fetusa, dodatno naglašavajući vitalnu ulogu Sox2 u embrionskom razvoju.[16]
Nervne matične ćelije
U neurogenezi, Sox2 se eksprimira kroz ćelije u razvoju u nervnoj cijevi, kao i u proliferirajućim progenitorima centralnog nervnog sistema. Međutim, Sox2 je reguliran tokom konačnog ćelijskog ciklusa progenitora tokom diferencijacije, kada postanu post mitotski.[17] Ćelije koje eksprimiraju Sox2 sposobne su i za proizvodnju ćelija koje su identične sebi i za diferencirane tipove neuronskih ćelija, dva neophodna obilježja matičnih ćelija. Tako signali koji kontrolišu ekspresiju Sox2 u pretpostavljenom neuronskom odjeljku, kao što je signalizacija Notch, kontroliraju koju veličinu neuronski odjeljak konačno dostiže.[18] Proliferacija Sox2+ nerve matične ćelije može stvoriti neuronske prekursore kao i populaciju nervnih matičnih ćelija Sox2+.[19] Razlike u veličini mozga između vrsta stoga se odnose na kapacitet različitih vrsta da održe ekspresiju SOX2 u nervnim sistemima u razvoju. Razlika u veličini mozga između ljudi i majmuna, naprimjer, povezana je s mutacijama u genu Asb11, koji je uzvodni aktivator SOX2 u nervnom sistemu u razvoju..[20]
Inducirana pluripotencija je moguća korištenjem odraslih nervnih matičnih ćelija, koje eksprimiraju više razine Sox2 i c-Myc od embrionsskih matičnih ćelija. Stoga su samo dva egzogena faktora, od kojih je jedan nužno Oct4, dovoljna za indukciju pluripotentnih iz nervnih matičnih ćelija, smanjujući komplikacije i rizike povezane s uvođenjem više faktora za izazivanje pluripotencije..[21]
Deformacije oka
Mutacije u ovom genu su povezane s bilateralnom anoftalmijom, teškim strukturnim deformitetom oka.[22]
Kancer
U razvoju pluća, Sox2 kontrolira morfogenezu grananja bronhijskog stabla i diferencijaciju epitela disajnih puteva. Prekomjerna ekspresija uzrokuje povećanje neuroendokrinih, želučanih/crijevnih i baznih ćelija.[23] U normalnim uslovima, Sox2 je kritičan za održavanje samoobnavljanja i odgovarajućeg udjela bazalnih ćelija u trahejskom epitelu odraslih. Međutim, njegova prekomjerna ekspresija dovodi do ekstenzivne epitelne hiperplazije i na kraju do karcinoma u plućima miševa u razvoju i odraslih miševa.[24]
U karcinomu pločastih ćelija, genske amplifikacije često ciljaju na regiju 3q26.3. Gen za Sox2 leži unutar ovog regiona, što efektivno karakteriše Sox2 kao onkogen, iako je kod adenokarcinoma jednjaka gubitak Sox2 snažno povezan sa lošijom prognozom, efektivno karakterišući Sox2 kao supresor tumora. Stoga je pošteno reći da je funkcija SOX2 kod raka plejotropna.[25] Sox2 je ključni faktor povećane regulacije u karcinomu skvamoznih čelija pluća, usmjeravajući mnoge gene uključene u progresiju tumora. Prekomjerna ekspresija Sox2 sarađuje s gubitkom ekspresije Lkb1 za podsticanje skvamoznog karcinoma pluća kod miševa.[26] Njegova prekomjerna ekspresija također aktivira ćelijsku migraciju i rast, nezavisan od sidrišta.[27]
Ekspresija Sox2 se također nalazi u visokom stepenu raka prostate i podstiče rast raka prostate otpornog na kastraciju.[28]
Ektopijska ekspresija SOX2 može biti povezana sa abnormalnom diferencijacijom ćelija kolorekumskog karcinoma.[29]
Pokazalo se da je Sox2 relevantan u razvoju rezistencije na tamoksifen kod raka dojke.[30]
U glioblastoma multiforme, Sox2 je dobro uspostavljen faktor transkripcije matičnih ćelija potreban za indukciju i održavanje svojstava stabljike glioblastomskih ćelija raka.[31][32]
Remove ads
Regulacija hormonom štitnjače
Postoje tri elementa odgovora hormona štitnjače (TRE) u regionu uzvodno od promotora Sox2. Ova regija je poznata kao regija pojačivača. Studije su sugerirale da tiroidni hormon (T3) kontrolira ekspresiju Sox2 preko regije pojačivača. Ekspresija TRα1 (receptora tiroidnog hormona) je povećana u proliferirajućim i migrirajućim nervnim matičnim ćelijama. Stoga se sugerira da transkripcijska represija Sox2, posredovana signalnom osovinom hormona štitnjače, omogućava privrženost neuronskih matičnih ćelija i migraciju iz subkomorske zone. Nedostatak hormona štitnjače, posebno tokom prvog trimestra, dovest će do abnormalnog razvoja centralnog nervnog sistema.[33]
Dodatno u prilog ovom zaključku ide i činjenica da hipotireoza tokom fetusnog razvoja može rezultirati raznim neurološkim nedostacima, uključujući kretenizam, koji karakterizira zaostajanje u fizičkom razvoju i mentalna retardacija.[33]
Hipotireoza može nastati iz mnoštva uzroka i obično se liječi hormonskim tretmanima kao što je često korišteni levotiroksin.[34]
Interakcije
Pokazalo se da SOX2 reaguje sa PAX6,[35] NPM1,[8] i Oct4.[10] Za SOX2 nađeno je da učestvuje u regulaciji Rex1 sa Oct3/4.[36]
Reference
Dopunska literatura
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads