G-protein-koblede receptorer

GPCR er beskrevet som den mest livsnødvendige gruppe proteiner.^[1] Forkortelsen står for G-protein–coupled receptor, på dansk G-protein-koblede receptorer. Disse receptorer er prominente medlemmer af en familie af membramproteiner kaldet 7TM - et kort navn for 7 transmembrane receptorer. Dette navn kommer af, at receptormolekylet slynger sig som en slange syv gange gennem cellemembranen (se billederne). At et protein er G-koblet vil sige at det bruger GTP (Guanosintrifosfat) til at tilføre energi for at udføre sit arbejde, i modsætning til mange proteiner, som normalt bruger ATP.

Animeret model af membrandelen af en 7TM receptor, κ-Opioid-receptoren med en antagonist

Krystalstrukturen af den ativerede beta-2 adrenerge receptor (rød) med G-proteiner: Gα (grøn), Gβ (cyan) og Gγ (gul)

En 2-D tegning af en GPCR (perlekæden)i en cellemembran. Hver perle er en aminosyre.

Tegning der viser hvordan binding af en ligand medfører ændringer i konformationen af GPCR, set både udefra og indefra

Strukturen af de to cannabinoide receptorer CB₁ and CB₂

NMR struktur af bovin rhodopsin

Alle G-protein-koblede receptorer sidder i cellemembranen og er populært sagt cellernes "dørvogtere". Ved binding af en ligand ændrer receptoren konformation og aktiverer et G-protein^[2] der udløser et biokemisk, cellulært respons, der kan tage mange veje og omtales som signaltransduktion.^[3] Ligander kan være fotoner, smagsstoffer, duftstoffer, hormoner, lægemidler, kemikalier.

Hos mennesket og pattedyr er der en superfamilie af omkring 800 G-protein-koblede receptorer, der på det molekylære niveau tager vare på utallige vigtige reaktioner i og mellem organismens celler.^[4] Velkendte eksempler er syns-receptoren rhodopsin og hormonreceptoren for adrenalin. Selv om der ikke synes megen lighed mellem opfattelsen af sansindtryk og hormoners virkning, har de lignende receptorer: 7TM strukturen er fælles med homologi af aminosyresekvensen.

Nobelprisen i kemi blev i 2012 tildelt Brian Kobilka og Robert Lefkowitz for deres arbejde med GPCR og deres funktion.^{[5] [6] [7]}

Mange funktioner

• Lugtesans ^[8]
• Smag
• Syn
• Neurotransmission
• Hormonsecretion
• Chemotaxi
• Exocytose
• Kontrol af blodtryk
• Embryogenese
• Cellevækst og differentiering ^[9]
• Virusinfektion
• Carcinogenese

Mange eksempler

"The human protein atlas" beskriver 774 humane G-proteinkoblede receptorer^[10] her er nogle eksempler:

• Opioid-receptorer findes udbredt både i centralnervesystemet, det perifere nervesystem og i mave-tarm-kanalen og binder både endogene neuropeptider (opioid-peptiderne), andre opioider og opiater.

• Dopamin-receptorerne består af mindst to familier af G-protein-koblede receptorer i det centrale nervesystem (CNS) og spiller en rolle i mange neurologiske processer som motivation, glæde, kognition (tænkning), indlæring, hukommelse, bevægelseskontrol og modulering af neuroendocrin signalering.

• Cannabinoid-receptorerne CB₁^[11] og CB₂, to G-protein-koblede receptorer i det endocannabinoide system, der er placeret i det centrale og perifere nervesystem .

• Receptorer for feromoner er lokaliseret i det vomeronasale organ og der er identificeret tre familier af receptorer: V1R (VN1R1; VN1R2; VN1R3; VN1R5), V2R og V3R.

• CXCR4, chemokin-receptor type 4 er en cytokinreceptor og findes på overfladen af celler i det centrale nervesystem og immunsystemet og vides at være involveret i 23 kræftformer og to immunsygdomme, hvorfor denne receptor er blevet studeret flittigt som mål for lægemidler.^[12]

• CCR5, chemokin-receptor type 5 eller CD195 er en cytokinreceptor og findes på overfladen af hvide blodceller bl.a. T-cellerne. For at trænge ind i T-cellerne binder HIV, en virus der forårsager AIDS, sig til CCR5.^[13][14]

• CCR5-delta32, CCR5-Δ32 er en meget sjælden mutation af receptoren CCR5, hvor 32 aminosyrer mangler, således at HIV ikke kan binde sig til receptoren og trænge ind i cellerne.^[15][16]

• OR2AT4 er receptor for et syntetisk duftstof kaldet sandalore, som starter en kaskade af molekylære signaler, der synes at inducere reparationen af skadet væv.^[8]

Farmaka og GPCR

Meget medicin retter sig mod GPCR og meget forskning drejer sig om GPCR på grund af deres mange vigtige funktioner.

• Antihistamin-allergimedicin virker ved at blokkere histaminreceptoren
• Antidepresiv medicin virker ved at reagere med serotoninreceptoren
• Betablokkere virker ved at reagere med adrenoreceptoren
• Mange antipsykotiske farmaka hæmmer dopaminreceptorerne
• Mange psykostimulerende farmaka aktiverer dopaminreceptorerne, se også LSD

Andre virkningsmekanismer kan være farmaka som enzymhæmmere, der griber ind i en signalvej over en GPCR, som f.eks. aspirin, der hæmmer enzymet cyclooxygenase, der danner de smerte-signallerende molekyler kalder prostaglandiner.

Se også

• Arakidonsyre

• Bakterierhodopsin

• Endocannabinoide system

• Serotonin

• Signaltransduktion

• Tetrahydrocannabinol