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Factor de necrosis tumoral
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El factor de necrosis tumoral (TNF, del inglés Tumor Necrosis Factor) es una proteína del grupo de las citocinas, que es liberada por células del sistema inmunitario. Participa en la inflamación, la apoptosis y la destrucción articular asociadas a enfermedades como la artritis reumatoide y otras patologías.[1]
En la actualidad, el término "TNF" se emplea para referirse a TNF-α, mientras que TNF-β se denomina "linfotoxina".[2]
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Historia
El TNF se descubrió en la década de 1970 durante estudios sobre la defensa del organismo frente a tumores. En 1975, Carswell y colaboradores observaron que en el suero de ratones tratados con "endotoxina" había una sustancia con capacidad para destruir células tumorales.[3]
Más tarde se comprobó que esta molécula no era de origen bacteriano, sino una proteína producida por células del sistema inmunitario, sobre todo por macrófagos activados.[4] En los años ochenta se clonó el gen del TNF y se identificó una molécula estrechamente relacionada, la "linfotoxina" o TNF-β.[5]
Estos hallazgos permitieron comprender mejor el papel del TNF en los procesos de inflamación y en la respuesta inmunitaria del organismo.[4]
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Nomenclatura y clasificación
El nombre factor de necrosis tumoral se originó por su capacidad inicial para inducir necrosis en tejidos tumorales.[6] En la actualidad se sabe que el TNF forma parte de una familia más amplia de citokinas con funciones diversas en la regulación del sistema inmunitario.[7]
La familia del TNF está compuesta por más de veinte proteínas estructuralmente relacionadas, que comparten un dominio tipo β-sándwich, responsable de la formación de trímeros funcionales.[8] Entre sus miembros destacan CD40L, Fas ligando (FasL), TRAIL y LT-β, que intervienen en procesos de apoptosis, inflamación y mantenimiento de la homeostasis del sistema inmunitario.[7]
Los dos miembros principales son el TNF (antiguo TNF-α) y la linfotoxina (antigua TNF-β). El TNF se produce principalmente por macrófagos, monocitos y linfocitos T activados, mientras que la linfotoxina se libera por linfocitos B y T.[9] Aunque ambos comparten receptores y ciertas funciones, difieren en su distribución tisular y en su participación en los mecanismos de inflamación y citotoxicidad.[10]
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Síntesis
El TNF es una citocina liberada por células del sistema inmune en respuesta a una lesión o infección.[11] Una vez liberado, inicia y coordina la respuesta inflamatoria al estimular la producción de otras citocinas.[12] La desregulación de la producción y liberación del TNF favorece la inflamación persistente y contribuye al desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas.[13]
Su síntesis puede activarse por endotoxinas bacterianas, infecciones virales, parásitos o señales derivadas de células tumorales.[14] Además, puede estimular o inhibir su propia producción según el tipo celular y el entorno inmunológico.[15]
Su señalización ocurre mediante una cadena de eventos biológicos en la que participan distintos receptores del TNF.[15] Su acción fisiológica produce efectos protectores y favorece la formación, el desarrollo y la maduración de las células sanguíneas.[16] Además, intervienen en procesos de proliferación, diferenciación y apoptosis.[15]
Estructura molecular
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El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) existe en dos formas: TNF-α "secretor" y TNF-α transmembrana. El TNF-α transmembrana (tmTNF-α en inglés) es el precursor del TNF-α soluble (sTNF-α en inglés).
- Primaria
La forma transmembrana del factor de necrosis tumoral alfa (tmTNF-α) es un polipéptido formado por 233 aminoácidos y de peso calculado de 26 kiloDaltons (kDa).
El factor TNF-α presenta una forma soluble de 17 kDa. El TNF-α transmembrana (tmTNF-α) es el precursor del TNF-α soluble (sTNF-α).(Jiang,2017)[17]
antiparallel β-pleated sheet sandwich (sandwich lámina β plisada antiparalela) with a “jelly-roll” topology, protein hormone secreted. 2.6 Å resolution by x-ray crystallography.[18]
- Secundaria
- Dominios
- Signal-anchor aa 1-87
- Cadena aa 88-233 THD
- Topología
- Citoplasmica aa 1-35
- Transmembrana
- Hélice Transmembrana aa 36-56 Hélice, signal-anchor para prot tipoII
- Extracelular aa 57-233 [19]
La forma soluble de TNF-α de 157 aminoácidos (17 kDa) surge tras el procesamiento proteolítico del precursor.(Horiuchi,2010)[20]
El TNF-α transmembrana es la forma precursora que, después de ser procesada por la enzima metaloproteinasa TACE, libera la forma soluble.(Black,1997)[21] Esta actúa principalmente sobre TNFR1, aunque también puede unirse a TNFR2.[22]
La unión del TNF-α a sus receptores activa rutas de señalización que regulan inflamación, supervivencia celular y apoptosis.[20]
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Tipos de receptores
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Contexto
El TNF ejerce sus efectos biológicos principalmente por medio de dos receptores: TNFR1 y TNFR2. Ambos forman parte de la familia de receptores del TNF, pero la distribución y los mecanismos de señalización son distintos.[23]
El TNFR1 desencadena procesos para que células dañadas o infectadas sean destruidas.[24] Se expresa en todos los tejidos humanos y es el receptor principal de la señalización para el TNF. Se activa tanto por el TNF soluble como por el TNF transmembrana, y posee un dominio de muerte (Death Domain o DD) que interactúa con la proteína adaptadora TRADD.[25]
Su activación desencadena la formación de diferentes complejos de señalización, como los complejos I, II-a, II-b y II-c.[26] Estos generan distintas respuestas celulares.[27]
El complejo I se forma en la membrana celular. Su función principal es activar mecanismos de defensa e inflamación, que ayudan la supervivencia celular y la comunicación con el sistema inmune.[24]
Los complejos II-a y II-b se originan en el citoplasma. Estos activan la enzima caspasa-8 que inicia la apoptosis.[27] El complejo II-b tiene a su vez una proteína llamada RIPK3, que puede intervenir si la apoptosis no ocurre.[28]
El complejo II-c, a veces denominado necro-soma, ocurre en el citoplasma. Se forma cuando las quinasas RIPK1 y RIPK3, que participan de la transmisión de señales, no son degradadas.[29] Esa señalización activa otra proteína llamada MLKL, que rompe la membrana celular, causa necroptosis y un aumento de la inflamación.[30]
El TNFR2 se expresa en células del sistema inmunitario y facilita respuestas biológicas más limitadas.[24] Se activa completamente por el TNF transmembrana, principalmente en las interacciones célula a célula.[24]
Durante su señalización, el TNFR2 se asocia con las proteínas TRAF1, TRAF2, cIAP1 y cIAP2.[31] Una vez asociadas, este conjunto de proteínas permite la activación de vías importantes de señalización como la NF-κB, que controla la inflamación y la supervivencia celular;[32] la MAPK, que regula el crecimiento y la reparación de tejidos; la AKT, proteína quinasa B, que favorece la proliferación y evita la muerte celular.[33]
El TNFR2 participa principalmente en la supervivencia, la proliferación y la regeneración, pero también puede contribuir indirectamente a respuestas inflamatorias según el contexto.[34]
Las principales diferencias entre el TNFR1 y el TNFR2 son que el TNFR2 no presenta un dominio de muerte, así que no puede inducir directamente la apoptosis.[24] El TNFR1 es esencial para inducir las respuestas citotóxicas y proinflamatorias del TNF, mientras que el TNFR2 se encarga principalmente de mediar en la activación, migración o proliferación celular.[24]
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Vías de señalización
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Las vías de señalización del TNF se ejecutan principalmente a través de los receptores TNF-R-1 y TNFR-2. Una vez el TNFR1 se activa, el dominio de muerte presente en el TNFR1 recluta la proteína adaptadora TRADD.[23] Esto permite la formación del complejo I, que promueve la activación de las vías de señalización NF-κB y MAPK, desencadenando las respuestas biológicas como la defensa inmunitaria.[35] Posteriormente, la formación de los complejos II-a y II-b conduce la activación de la caspasa-8 y, en consecuencia, de la apoptosis; mientras que la formación del complejo II-c induce a la necroptosis mediante la activación de MLKL.[36][37]
Por otro lado, la señalización mediada por TNFR-2 recluta proteínas TRAF a través de su dominio TRAF, formando un complejo señalizador que activa NF-κB, MAPK y AKT.[38]
Las células que expresan el TNF transmembrana también pueden activar su función biológica al unirse a los receptores TNFR1 o TNFR2. La señal transmitida por la proteína transmembrana se conoce como señal inversa o de afuera hacia adentro.[39] A diferencia de su función , las funciones derivadas de esta señalización inversa aún no se comprenden completamente. Sin embargo, se considera que este tipo de señalización de afuera hacia adentro, mediada por el TNF transmembrana, contribuye a la naturaleza pleiotrópica de esta citocina.[39]
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Fisiología
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El TNF actúa sobre los glóbulos blancos, el endotelio y otros tejidos en el transcurso de distintas agresiones celulares como las infecciones.[40] Su estimulación está relacionada con otros mediadores celulares, como la interleucina 1 y endotoxinas bacterianas.[41]
Ejerce diversas funciones en distintos órganos, incluyendo la activación de la producción de otros mediadores, como las interleucinas 1 a 6:[42]
- En el hipotálamo actúa sobre el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, estimulando la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH, del inglés corticotropin releasing hormone).[43]
- Suprime el apetito, por lo que también se la denomina caquexina, ya que contribuye a la pérdida de peso significativa en enfermedades graves como el cáncer.[44]
- Provoca fiebre al actuar como pirógeno endógeno.[45]
- En el hígado estimula la respuesta inflamatoria aguda, promoviendo la síntesis de proteína C reactiva y otros mediadores inflamatorios.[46]
- En otros tejidos aumenta la resistencia a la insulina, afectando el metabolismo energético y la homeostasis.
La liberación del TNF activa el endotelio vascular local, provoca la liberación de óxido nítrico, produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad.[47] Esto permite el reclutamiento de células inflamatorias, inmunoglobulinas y componentes del complemento, y activa linfocitos T y B.[48] También incrementa la adhesión y activación plaquetaria. La oclusión vascular que puede generar es probablemente responsable de la necrosis tumoral, de donde proviene su nombre.[49]
Las funciones del TNF dependen de la unión a dos receptores celulares: TNFR1 y TNFR2.[50] Estos receptores se encuentran en neutrófilos, células endoteliales y fibroblastos, y también existen formas solubles en suero y líquido sinovial.[51] Aunque sus efectos locales son beneficiosos, la activación sistémica puede causar síndromes graves como el shock séptico y la coagulación intravascular diseminada.[52]
La inhibición del TNF o de sus receptores es posible mediante anticuerpos monoclonales como infliximab, etanercept, o adalimumab.[53] Estos fármacos se emplean en enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn y la psoriasis.[54]
El uso de estos medicamentos aumenta el riesgo de tuberculosis o reactivación de infecciones latentes, especialmente con infliximab y adalimumab.[55] Por ello, estos pacientes deben ser evaluados y tratados antes de recibir los anticuerpos monoclonales.[56]
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Distribución en los tejidos
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Contexto
El TNF se produce de forma predominante en células del sistema inmunitario, especialmente en macrófago activados, aunque también lo sintetizan linfocitos T, células NK y células B.[57] Además, su expresión no se limita a las células inmunes, sino que aparece en adipocitos, células endoteliales y en algunas células epiteliales y tumorales.[58] Su presencia en tejidos humanos ha sido confirmada tanto a nivel de ARNm (transcriptómica) como a nivel proteico, mediante técnicas como inmunohistoquímica, Western blot, ELISA y estudios de ARN‑seq.[59]
En tejido adiposo, los adipocitos expresan el TNF, y su nivel de ARNm es más alto en estados de obesidad.[60] Por ejemplo, en humanos se ha demostrado que la expresión del TNF en tejido adiposo aumenta con el porcentaje de grasa corporal.[61]
El TNF producido localmente en el tejido adiposo contribuye a la resistencia a la insulina, ya que interfiere con la señalización de la insulina y con factores clave del metabolismo adipocitario.[62] Además, el TNF se asocia con la atracción de precursores mesenquimales hacia el tejido adiposo, como se ha demostrado en modelos murinos experimentales, lo que sugiere un papel regulador en la remodelación de este tejido.[63]
Aparece también en tejidos reproductores, como el endometrio, la decidua y la placenta.[64] Estos receptores se localizan en trofoblastos, células estromales, macrófagos y células endoteliales. Esto indica que el TNF participa en la diferenciación celular,[65] en la apoptosis[64] y contribuye al remodelamiento vascular.[65]
En el miocardio, se ha observado que en condiciones patológicas, como la insuficiencia cardíaca, hay una sobreexpresión del TNF.[66] Se detecta en corazones enfermos mediante técnicas de tinción (inmunohistoquímica), lo que sugiere una síntesis local en el tejido cardíaco.[67]
En los discos intervertebrales degenerados se han observado niveles elevados del TNF tanto a nivel de ARNm como de proteína, lo que sugiere que está implicado en procesos como inflamación, apoptosis y degradación de la matriz.[68]
En el microambiente tumoral, el TNF tiene una doble función. Por un lado, puede ser producido por macrófagos asociados al tumor (TAMs) y favorecer la migración, la invasión y la stemness de células tumorales mediante la vía Wnt/β‑catenina.[69]
Por otro lado, algunas células tumorales también sintetizan el TNF de forma constitutiva, lo que puede crear un circuito autocrino o paracrino que favorece la progresión tumoral.[70] Además, se ha descrito que el TNF producido por macrófagos activa señales como TNFR1‑ERK‑VGLL1, que contribuyen a la adhesión e invasión de células tumorales.[71]
En algunos modelos experimentales, la sobreexpresión dirigida del TNF en células cancerosas ha mostrado efectos antitumorales a largo plazo, lo que sugiere que, dependiendo del contexto y la concentración, el TNF también puede actuar como supresor tumoral.[72]
Por tanto, la distribución del TNF es amplia. Se produce en células inmunitarias, en tejidos metabólicos como el adiposo, en órganos como la placenta o el corazón, y en el microambiente tumoral.[73] Su función depende del contexto:
- En condiciones fisiológicas, contribuye a la homeostasis y a la vigilancia inmunitaria.[74]
- En patologías inflamatorias o tumorales, su sobreexpresión puede favorecer procesos de daño, remodelado o progresión tumoral.[75]
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Funciones biológicas
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Contexto
El TNF desempeña un papel clave en la regulación de múltiples procesos fisiológicos y patológicos:
- Modula el metabolismo de lípidos y carbohidratos. Inhibe la diferenciación adipocitaria y favorece la lipólisis, contribuyendo a la resistencia a la insulina,[76] y altera la señalización del receptor de insulina en tejido adiposo y hepático.[77] Estos efectos influyen en la acumulación de lípidos, la tolerancia a la glucosa y la pérdida de masa corporal en estados inflamatorios crónicos.[78]
- Regula la activación y diferenciación de células inmunes, incluyendo macrófagos, células dendríticas y linfocitos T, lo que modula la respuesta adaptativa y la memoria inflamatoria.[79] Induce la producción de quimiocinas como IL‑8 y MCP‑1, facilitando el reclutamiento de leucocitos hacia los sitios de inflamación.[80]
- Participa en el remodelado tisular y en la regulación del microambiente celular, modula la matriz extracelular, facilita la angiogénesis y regula la proliferación y supervivencia celular en tejidos normales y tumorales.[81] Su acción sobre los osteoclastos contribuye al remodelado óseo y a la patogénesis de la artritis reumatoide.[82]
- En el sistema nervioso, el TNF modula la actividad de microglía y astrocitos. Además, participa en procesos de neuroinflamación y sensibilización de nociceptores, lo que incrementa la percepción del dolor.[83] También interviene en la señalización de estrés celular y puede inducir la senescencia de células dañadas o envejecidas.[84]
- A nivel vascular y plaquetario, el TNF incrementa la permeabilidad endotelial y promueve la adhesión de leucocitos y plaquetas, lo que contribuye a la formación de placas de ateroma y fenómenos de coagulación.[85] Estimula el eje hipotálamo‑hipófiso-adrenal mediante la liberación de CRH, integrando la respuesta neuroendocrina frente a la inflamación.[86]
- Por último, otra de las funciones biológicas del TNF es la de regular el apetito y el balance energético.[87] Su acción favorece la pérdida de peso y actúa como pirógeno endógeno, participando en la fiebre y en los estados de caquexia asociados a inflamación crónica.[88]
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Inhibidores
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Contexto
Los inhibidores del TNF pueden dividirse en anticuerpos monoclonales y proteínas de fusión (receptores señuelo). Su uso ha transformado el tratamiento de numerosas patologías reumáticas, intestinales y dermatológicas.[20]
Tanto los anticuerpos monoclonales como las proteínas de fusión, con alta afinidad por el TNF, se unen a él e impiden su interacción con los receptores TNFR1 y TNFR2. Ejemplos representativos son adalimumab, un anticuerpo plenamente humano, y etanercept, una proteína de fusión derivada del receptor del TNF.[89]
De manera natural, el TNF se organiza como un trímero homólogo. Cuando los anticuerpo o las proteínas de fusión se unen a su interfaz, bloquean los epítopos implicados en el reconocimiento por TNFR. Esta unión puede inducir cambios conformacionales en el TNF, reducir su afinidad por el receptor o, en algunos casos, generar señalización inversa o apoptosis sobre el TNF transmembrana.[89]
Entre los anticuerpos monoclonales más utilizados destacan:
- Infliximab, anticuerpo monoclonal quimérico (25% murino, 75% humano), de administración intravenosa. Se emplea en artritis reumatoide y psoriásica, espondilitis anquilosante, psoriasis, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa.[90]
- Adalimumab, un anticuerpo humano, administrado por vía subcutánea mediante pluma precargada. Se indica en artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y uveítis.[91]
- Golimumab (Simponi), anticuerpo humano de administración subcutánea, utilizado en artritis reumatoide, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, colitis ulcerosa y artritis idiopática juvenil poliarticular desde los 2 años (en combinación con metotrexato).[92]
- Certolizumab pegol (Cimzia), un fragmento de anticuerpo monoclonal al que se le ha unido polietilenglicol (PEG). Es administrado por vía subcutánea. Se usa en artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad de Crohn, psoriasis en placas, espondiloartritis axial y artritis idiopática juvenil poliarticular desde los 2 años.[93]
Por su parte, las proteínas de fusión, también denominadas proteínas quiméricas, son moléculas creadas a partir de la unión de segmentos génicos diferentes. En el contexto terapéutico, el ejemplo más relevante es el etanercept, cuyo diseño como receptor señuelo le permite captar el TNF e impedir su unión fisiológica a receptores celulares.[94] Su estructura quimérica TNFR-Fc neutraliza el TNF de forma eficaz y contribuye a reducir la inflamación sistémica característica de muchas enfermedades autoinmunes. Su naturaleza de proteína de fusión también explica diferencias farmacodinámicas respecto a los anticuerpos monoclonales: por ejemplo, el etanercept forma complejos menos estables con el TNF, lo que modula su actividad biológica.[95]
Además, los investigadores desarrollaron variantes optimizadas como T0001, una proteína de fusión derivada del TNFR2-Fc, que aumenta la afinidad por el TNF unido a membrana y mejora la función efectora.[96]
Estas diferencias estructurales y funcionales de las proteínas de fusión explican que el etanercept presente un perfil terapéutico distinto al de los anticuerpos anti-TNF clásicos, especialmente en enfermedades como la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal.[97]
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Gen
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Contexto
El gen del TNF (también denominado TNFA o TNFSF2) codifica una citocina proinflamatoria esencial en la respuesta inmune y en la inflamación crónica.[98] Se localiza dentro de la región del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC), en el cromosoma 6 del genoma humano, cerca de los genes HLA-B y HLA-C.[99]
Los macrófagos activados producen el TNF. Esta molécula regula la inflamación y controla procesos celulares como la apoptosis, la proliferación y la diferenciación. Este gen está altamente conservado entre especies y presenta una compleja regulación transcripcional. Su expresión está controlada por múltiples elementos reguladores en la región promotora, que responden a factores de transcripción como NF-κB, AP-1 y SP1, activados por estímulos inflamatorios, endotoxinas o estrés oxidativo.[100]
El promotor del TNF contiene varias regiones polimórficas que pueden influir en la cantidad del TNF producida. Uno de los más estudiados es el polimorfismo −308G>A (rs1800629), asociado con mayor expresión de la citocina.[101]
Su transcripción genera un ARNm de aproximadamente 1,6 kilobases (kb), que codifica un polipéptido de 233 aminoácidos. En un primer momento, se produce como pro-TNF transmembrana que, tras ser escindida por la metaloproteasa TACE (TNF-α Converting Enzyme), libera una forma soluble de 17 kDa, responsable de la actividad biológica de la citocina.[102]
Asimismo, forma parte de un grupo de genes cercano a otras citocinas, como LTA (antes TNF-β), probablemente surgidas por duplicación génica dentro del MHC.[103]
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Aplicaciones terapéuticas e industriales
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Contexto
El TNF participa en múltiples enfermedades inflamatorias y autoinmunes. Diversos fármacos lo neutralizan mediante anticuerpos monoclonales o receptores solubles. Estos tratamientos han mejorado de forma significativa la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad de Crohn. También reducen la progresión del daño inflamatorio y los efectos sistémicos del exceso de citocinas.[104]
En el campo biomédico, el TNF se estudia como modulador de la respuesta inmune y coadyuvante en terapias contra el cáncer. Su acción puede modificar el entorno tumoral y facilitar la acción de otros tratamientos. Además, se analiza su posible uso en sistemas de liberación controlada y en plataformas nanotecnológicas que aprovechan su capacidad para actuar sobre tejidos con inflamación o daño celular.[105]
También se investiga el TNF en combinación con otros fármacos biológicos para potenciar terapias inmunológicas. Estudios recientes analizan cómo su regulación puede contribuir a nuevas estrategias contra infecciones crónicas, [[]] resistentes a tratamientos convencionales y tipos de cáncer difíciles de tratar.[104]
Por último, en biotecnología se estudia su uso en modelos experimentales de recuperación funcional de tejidos y estimulación controlada de la respuesta inmune. Esto abre la puerta a aplicaciones industriales en desarrollo de fármacos y sistemas de administración dirigidos que requieren precisión en la activación de la inflamación.[105]
Desarrollo de fármacos y biotecnología
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Contexto
Al emplearse como marcador fiable de actividad inflamatoria, el TNF se integra en plataformas de cribado de alto rendimiento para la identificación de nuevos agentes con potencial antiinflamatorio.[106] En la fase preclínica, se emplean cultivos celulares cuya respuesta depende del TNF para cuantificar la inhibición de vías proinflamatorias específicas.[107] Estos sistemas permiten comparar la eficacia farmacodinámica de los compuestos en condiciones experimentales controladas.[108]
La monitorización del TNF facilita el establecimiento de rangos de dosis terapéutica y parámetros de seguridad sin recurrir necesariamente a modelos animales.[109] En biotecnología farmacéutica, su medición actúa como criterio de validación para confirmar la especificidad de inhibidores dirigidos a mediadores inflamatorios.[110]
Durante el desarrollo de formulaciones, se analiza la interacción del fármaco con niveles definidos del TNF para evaluar estabilidad y actividad funcional.[111] De igual manera, se diseñan sistemas avanzados de liberación, como nanomateriales y vectores funcionalizados, capaces de activar la entrega del fármaco en microambientes con alta concentración del TNF, con el objetivo de aumentar la biodisponibilidad local y reducir la toxicidad sistémica.[112]
En el ámbito de la inmunoterapia oncológica, la modulación controlada del TNF se incorpora a protocolos terapéuticos combinados para reducir la intensidad y la probabilidad de desarrollar síndrome de liberación de citocinas.[113] Además, su cuantificación longitudinal en ensayos clínicos permite valorar tanto la respuesta tumoral como la tolerabilidad del tratamiento.[114]
En la producción de medicamentos biológicos, se utilizan estándares calibrados del TNF para garantizar que cada lote de anticuerpos terapéuticos sea consistente.[115] Esta medición es un parámetro clave dentro de la regulación para asegurar la seguridad y eficacia de estos tratamientos avanzados.[116]
Véase también
Referencias
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