Plasmocyte

Les plasmocytes sont des cellules terminales effectrices responsables de la production d’anticorps circulants, qui assurent la protection contre les agents pathogènes envahissants ^[1]. Le plasmocyte regroupe deux types de cellule productrice d'anticorps : le plasmoctyte à courte durée de vie (plamoblaste à courte durée de vie dans la littérature scientifique en langue anglaise) et le plasmocyte à longue durée de vie .

Plasmocyte à courte durée de vie

Le plasmoctyte à courte durée de vie, le plasmocyte à longue durée de vie avec le lymphocyte B à mémoire sont le résultat d'une long processus de maturation , d'action et de sélection de lymphocyte B naïve destinée à produire des anticorps ayant une affinité élevée contre un pathogène.

Récemment la recherche souligne que les plasmocytes ne sont pas que des simples producteurs d'anticrops mais participent aussi à l'hématopoïse, la lymphopoïése, à la lutte anti-infectieuses indépendamment de la production d'anticorps ou à l'homéostasie intestinale.

Description

Ce sont des cellules basophiles, hormis à proximité de leur noyau, région qui est nommée archoplasme. Cette basophilie est due à la présence d'un abondant réticulum endoplasmique, riche en ARN, servant à la production massive d'immunoglobulines ou anticorps. L'archoplasme, du grec archos (« chef, guide ») et de plasmos (« chose »), est la partie juxtanucléaire du plasmocyte. Seule région non basophile, il n'est donc pas coloré par les colorants usuels en microscopie optique et il apparaît translucide. En microscopie électronique, on peut y voir l'appareil de Golgi.

Historique

Le terme de cellule plasmatique a été introduit par l'anatomiste Wilhelm Waldeyer en 1875, mais il est douteux qu'il se référait réellement aux mêmes cellules que celles connues aujourd'hui comme les cellules plasmatiques sécrétrices d'anticorps. En 1895, Marshalko décrivit des cellules ovales avec un cytoplasme fortement basophile et un noyau excentré contenant une hétérochromatine grossière, ce qui correspond bien à la définition morphologique actuelle de la cellule plasmatique ^[2]. En français, l’usage du mot « plasmocyte » semble attesté à la fin du XIXᵉ siècle : dans le dictionnaire de Université de Sherbrooke, l’étymologie donne 1897 comme date d’apparition ^[3]. Le Centre National de Ressources Textuelles et Lexicales indique que le mot plasmocyte est inscrit dés 1903 dans le Nouveau Larousse illustré.

Son rôle de cellule sécrétrice d'anticorps fut démontré pour la première fois par en 1947 ^[4]. Max Cooper et Robert Good identifièrent les lymphocytes (appelés plus tard lymphocytes B) dans la bourse de Fabricius du poulet, qui est l'équivalent de la moelle osseuse humaine, comme le précurseur des cellules plasmatiques ^[5].

Pendant de nombreuses années, l'opinion générale était que les plasmocytes avaient une courte durée de vie, car elles ne pouvaient survivre que quelques jours in vitro. Par conséquent, il était postulé que les cellules plasmatiques étaient renouvelées par l'activation constante des lymphocytes B mémoire ^[5],[6].

En 1997 et 1998 plusieurs équipes médicales mettent en évidence que des plasmocytes spécifiques de l'antigène générées étaient maintenues dans la moelle osseuse jusqu'à 120 jours sans prolifération ^[7],[8] et que les cellules plasmatiques peuvent persister dans la moelle osseuse murine pendant plus d'un an, même si leurs précurseurs étaient bloqués ^[9]. En 2017, le chercheur Hammarlund a observé la survie de cellules plasmatiques spécifiques de l'antigène induites par la vaccination dans la moelle osseuse de macaques rhésus, une espèce ayant une durée de vie similaire à celle des humains, pendant plus d'une décennie malgré l'épuisement des lymphocytes B mémoire ^[10].

Les cellules productrices d'anticorps

Les cellules sécrétrices d’anticorps englobent à la fois des cellules prolifératives (plasmoblastes), à différents stades de différenciation à partir de cellules naïves ou mémoires, ainsi que des plasmocytes matures, au repos. Il existe une séparation anatomique entre les sites où les plasmocytes sont générés (sites d’induction) et les tissus où ils migrent, sécrètent des anticorps et persistent à long terme (sites effecteurs).

Différenciation des lymphocytes B naïves en plasmocytes à longue durée de vie et en plasmocytes à courte durée de vie

Dans la phase initiale de la réponse immunitaire à un antigène dépendant des lymphocytes T, les lymphocytes B naïfs répondants apparaissent dans la zone T du ganglion lymphatique (en haut à gauche), où leur développement et leur différenciation sont facilités par les cytokines sécrétées par les lymphocytes T. Les lymphocytes B entrent dans la voie extrafolliculaire et subissent une activation du récepteur des lymphocytes B (BCR) en rencontrant des antigènes portés par les cellules dendritiques folliculaires. Ils présentent ensuite ces antigènes aux lymphocytes T folliculaires auxiliaires via le complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CMH-II). La voie extrafolliculaire donne naissance à des plasmoblastes à courte durée de vie qui migrent vers la périphérie, et à des lymphocytes B mémoire indépendants des centres germinatifs.

Dans une seconde phase, les lymphocytes B activés pénètrent dans la zone sombre du centre germinatif, où ils subissent des mutations (un processus appelé hypermutation somatique) et se multiplient de manière clonale (on les appelle alors centroblastes). Les lymphocytes B alternent entre la zone sombre et la zone claire (où ils sont appelés centrocytes). Le cycle dynamique du centre germinatif permet de sélectionner, dans la zone claire, les centrocytes en fonction de l’affinité de leur récepteur des lymphocytes B. Les lymphocytes B de faible affinité qui ne présentent pas efficacement l’antigène via leur récepteur des lymphocytes B entrent en apoptose. En revanche, les lymphocytes B capables de présenter l’antigène reçoivent une aide des lymphocytes T folliculaires auxiliaires via CD40L et IL-21.

Les produits finaux de la réaction du centre germinatif sont des lymphocytes B mémoire et des plasmocytes à longue durée de vie.
Les lymphocytes B mémoire issus du centre germinatif migrent en périphérie et réintègrent le centre germinatif lors d’une nouvelle stimulation du récepteur des lymphocytes B. Les plasmocytes à longue durée de vie quittent le centre germinatif et trouvent une niche de survie, typiquement dans la moelle osseuse.

Les cellules productrices d'anticorps des voies extrafolliculaires ou folliculaires sont grossièrement réparties en deux catégories : les plasmoblastes à courte durée de vie , les plasmocytes à longue durée de vie. Ces catégories correspondent en cytométrie en flux à des phénotypes distincts ^[11] :

• les plasmoblastes à courte durée de vie : CD20⁻, CD19^moyen/+, IgD⁻, CD27^hi, CD38^hi (certains, mais pas tous, sont CD138⁺),
• les plamocytes à longue durée de vie : CD20⁻, CD19⁻, CD38^hi, CD138⁺

Cependant, la différenciation des cellules B vers des lymphocytes à longue durée de vie à haute affinité forme en réalité un continuum phénotypique, qui ne rentre pas parfaitement dans ces deux catégories. Le répertoire primaire des cellules B naïves garantissent la capacité de répondre à pratiquement n’importe quel pathogène ou antigène, conduisant à la génération de cellules B mémoire et de plasmocytes à courte ou longue durée de vie. Lors de l’activation initiale, les cellules B peuvent se différencier rapidement via la voie extrafolliculaire (en dehors du centre germinatif) en cellules sécrétrices d’anticorps à courte durée de vie, qui présentent généralement une faible affinité pour l’antigène, peu de mutations somatiques, une courte durée de vie, et assurent une protection rapide contre le pathogène.

Plus tard, ou en tant que voie alternative, les cellules B peuvent migrer vers le centre germinatif en réponse à des antigènes dépendants des lymphocytes T, où elles subissent l’hypermutation somatique et la maturation d’affinité. Dans ce processus, les cellules B ayant une affinité plus élevée pour l’antigène sont sélectionnées pour se différencier en cellules B mémoire et en plasmocytes à longue durée de vie, assurant l’établissement d’une mémoire humorale spécifique et durable.

Si une cellule B naïve mature rencontre un antigène, elle peut être activée et se différencier soit via la voie extrafolliculaire, soit via la voie du centre germinatif. Les réponses extrafolliculaires peuvent être indépendantes du lymphocyte T ou dépendantes du lymphocyte T, tandis que la réponse du centre germinatif est toujours dépendante du lymphocyte T.

Réponse extrafolliculaire

Peu après une exposition à un antigène dépendant des lymphocytes T, les lymphocytes B et T activées se situent à la jonction follicule B/zone T du ganglion ^[12]. La réponse humorale initiale implique la différenciation de lymphocytes B en plasmocyte à courte de vie avec l’aide des cellules T folliculaires auxiliaires dans des sites extrafolliculaires ^[13]. Ces réponses extrafolliculaires génèrent les anticorps précoces, environ 4 jours à 1 semaine après l’exposition ^[13],[14]. Dans une réponse stanfard, la réponse extrafolliculaire cède ensuite la place à la réponse du centre germnatif. Cependant, dans certaines réponses non standard — infections à Salmonella ^[15], Borrelia ^[16], synovite des patients arthritiques ^[17], souris prédisposées au lupus ^[18] — cette réponse persiste. Les caractéristiques classiques du centre germinatif (hypermutation somatique, commutation isotypique, production de lymphocyte B à mémoire) peuvent exister dans les réponses extrafolliculaires, mais de façon moindre ^{[15],[17],[18]}. La réponse extrafolliculaire est considérée comme une réponse de faible spécificité mais détectable ^[19],[20].

Réponse folliculaire

Le développement de la mémoire immunitaire B et la différenciation des lymphocytes B en plasmocytes à longue durée de vie à haute affinité ont principalement lieu dans les tissus lymphoïdes secondaires — spécifiquement les follicules (follicules B) des ganglions lymphatiques ou de la rate, qui abritent des structures appelées centres germinatifs. Après la réponse initiale des lymphocytes B, l’initiation des centres germinatifs est orchestrée par divers types cellulaires : lymphocytes B, lymphocytes T auxiliaires (notamment les lymphocytes T auxiliaires induites par Bcl-6), cellules dendritiques folliculaires, macrophages, ainsi que par des cytokines telles que l’interleukine-6 ^{[21],[22],[23],[24]}. Depuis la découverte des centres germinatifs comme sites de maturation d’affinité ^[25], l’analyse microscopique du centre germinatif ^[26],[27] a permis de mieux comprendre leur structure et leur dynamique. Le centre germinatif est organisé en deux zones :

• la zone claire (light zone), où les lymphocytes B interagissent avec l’antigène via les lymphocytes T auxiliaires et les cellules dendritiques folliculaires, permettant la sélection de clones B de plus haute affinité ;
• la zone sombre (dark zone), où ont lieu la prolifération des cellules B et l’hypermutation somatique, générant de nouveaux candidats pour la sélection clonale dans la zone claire ^[28].

Les cellules B de la zone sombre (centroblastes) expriment des gènes liés à la mitose et l’enzyme AID (activation-induced cytidine deaminase), indispensable à l’hypermutation somatique et à la commutation isotypique ^[29]. Les centres germinatifs matures permettent l’entrée de lymphocytes B naïves, mais aussi la ré-entrée de clones à plus haute affinité : on a observé la participation répétée de cellules B mémoire dans des centres germinatifs humains ^[30]. En conséquence, les lymphocytes à longue durée de vie exportés des centres germinatifs présentent une affinité plus élevée et davantage de mutations somatiques que les lymphocytes B mémoire ^[31]. Globalement, les clones à haute affinité maturés dans la zone sombre se différencient soit en lymphocytes à longue durée de vie migrant vers la moelle osseuse, soit en lymphocytes B mémoire, alors que les clones de moindre affinité entrent en apoptose.

Plasmocyte à courte durée de vie

Le plasmocyte à courte durée de vie fut pendant plus 50 ans , le seul plasmocyte connut. Il secrète des anticorps ayant une faible affinité pour l’antigène, une courte durée de vie mais et assure une protection rapide contre le pathogène ^[32]. Le plasmocyte à courte durée de vie, faiblement mutées, capables de se différencier rapidement lors d’une rencontre antigénique à partir de leurs précurseurs et le plasmocyte associé au développement d’auto-anticorps ^[33].

Plasmocyte à longue durée de vie

Différence entre plasmocyte à longue durée de vie et lymphocyte B à mémoire

Plasmocyte à longue durée de vie

• Produit des anticorps.
• Ne se multiplie plus (Différenciation terminale).
• Localisation principale dans la moelle osseuse.
• Des dizaines d'années.
• Maintien un niveau élevée d'anticorps en l'absence d'infection (Vaccination).

Lymphocyte B à mémoire

• Ne produit pas d'anticorps
• Après une réinfection retourne dans le centre germinatif où il prolifère et se différencie en plasmocyte à courte durée de vie et en lymphocyte B à mémoire
• Localisation dans le sang , les ganglions et la rate
• Jusqu'à des dizaines d'années
• Réaction forte et rapide en cas de réinfection

Étant donné que la demi-vie des anticorps n’est généralement que de quelques jours à quelques semaines, l’immunité humorale à long terme dépend de la présence continue de plasmocytes spécifiques de l’antigène. Alors que la plupart des plasmocytes générés au cours d’une infection ou d’une vaccination sont généralement de courte durée de vie, un sous-ensemble acquiert une longévité et peut persister pendant des mois, des années, voire des décennies chez l’humain ^[34],[35]. Ces cellules, appelées plasmocytes à longue durée de vie sécrètent continuellement des anticorps protecteurs dans la circulation ^{[36],[37],[38]}. La production continue d'anticorps après une infection ou une vaccination semblent refléter l’établissement réussi de plasmocytes à longue durée de vie dans la moelle osseuse ^[37].

La vision dominante soutient depuis longtemps que les plasmocytes à longue durée de vie ou leurs précurseurs proviennent principalement des centres germinatifs en réponse à des antigènes dépendants des lymphocytes T ^{[39],[40],[41]}. Ce concept est étayé par des preuves montrant que la plupart des plasmocytes de la moelle osseuse générés en réponse à de tels antigènes produisent des anticorps de haute affinité et de classe commutée ^[42],[43].

Cependant plusieurs études et observations indiquent que les trajectoires développementales menant aux plasmocytes à longue durée de vie sont plus diverses qu’on ne le supposait auparavant, et que le passage par un centre germinatif n’est pas une condition strictement nécessaire à la génération de plasmocyte à longue durée de vie ^{[44],[45],[46],[47],[48]}.

La survie à long terme des plasmocytes dépend d’un microenvironnement spécialisé, souvent désigné sous le terme de niche, qui est composé de cellules stromales et de cellules d’origine hématopoïétique ^[23],[49].

Après leur installation dans les niches de survie disponibles, ils mûrissent progressivement en plasmocyte à longue durée de vie en recevant des signaux de survie critiques, tels que la protéine APRIL (A proliferation-inducing ligand) ou la protéine BAFF, provenant du microenvironnement local ^[50].

Les plasmocytes à longue durée de vie sont non seulement extrêmement rares, mais ils manquent également de marqueurs phénotypiques définitifs permettant de les distinguer des plasmocytes à longue durée de vie. Une avancée méthodologique majeure est venue avec le développement d’un système génétique de traçage du destin des plasmocytes, communément appelé timestamping.

Mécanismes moléculaires pour la survie des plasmocytes à longue durée de vie dans la moelle osseuse

Une série d’études utilisant le timestamping ont effectivement apporté plusieurs nouvelles informations sur la biologie des plasmocytes ^[51]. Les points clés peuvent être résumés ainsi:

• Premièrement, les plasmocytes sont continuellement renouvelés par de nouvelles populations, dont certaines se différencient progressivement en plasmocytes à longue durée de vie ^[48],[52].
• Deuxièmement, après immunisation , les plasmocytes à longue durée de vie s’accumulent dans la moelle osseuse à un rythme relativement constant dès les premiers stades de la réponse immunitaire, sans biais apparent en faveur des phases tardives ^[48],[53].
• Troisièmement, les plasmocytes médullaires sont très hétérogènes en termes de maturation et d’isotype d’immunoglobuline, les plasmocytes à longue durée de vie comprenant des sous-ensembles transcriptionnellement distincts exprimant IgA, IgM ou IgG ^{[44],[54],[52]}.
• Quatrièmement, les plasmocytes à longue durée de vie sont enrichis en une signature d’expression génique unique et présentent un profil distinct de marqueurs de surface, permettant de les distinguer des plasmocytes totaux ou des plasmocytes à courte durée de vie ^{[44],[54],[52]}.
• Cinquièmement, les plasmocytes perdent progressivement leur motilité dans le microenvironnement médullaire, les plasmocytes à longue durée de vie adoptant un état sessile et immobilisé au sein de leurs niches de survie ^[48],[54].

À l’inverse, le modèle des niches illimitées suggère que les nouveaux plasmocytes occupent des niches non remplies ou nouvellement créées sans entrer directement en compétition avec les cellules existantes. Les études récentes utilisant le « timestamping » semblent favoriser ce second modèle. Il n'existe aucune différence significative dans la persistance médullaire entre les plasmocytes précoces (pré-centre germinatif) et tardifs (post-centre germinatif), indiquant que le moment d’arrivée n’influence pas leur survie ^[48] . De plus, le nombre absolu de plasmocytes homéostatiques?? dans la moelle osseuse augmente progressivement avec l’âge, ce qui indique que la capacité des niches n’est pas saturée au fil du temps ^[48] .

Les plasmocytes à longue durée de vie se trouvent plus fréquemment en clusters que les plasmocytes totaux ^[54]. Ce regroupement dépend de l’APRIL dérivé des cellules hématopoïétiques ^[55], car l’inhibition aiguë d’APRIL perturbe ces clusters et mobilise les plasmocytes ^[50]. Les mégacaryocytes sont une source connue d’APRIL dans la moelle osseuse ^[56], et leur activation par administration de thrombopoïétine a été montrée comme augmentant la longévité des titres d’anticorps induits par vaccination ^[57], indiquant que les mégacaryocytes constituent un élément clé des niches de survie des plasmocytes à longue durée de vie. Plusieurs observations suggèrent l’existence de microenvironnements spécialisés dans la moelle osseuse régulant différemment la survie des plasmocytes.

L'exposition chronique à des allergènes entraîne l'accumulation de « plasmocytes IgE » à longue durée de vie dans la moelle osseuse, ce qui donne lieu à une mémoire sérologique^[58].

On a récemment montré que les plasmocytes IgE sont transcriptionnellement et fonctionnellement distincts des autres isotypes^[59].

Marqueurs phénotypiques

Les cellules sécrétrices d’anticorps englobent à la fois des cellules prolifératives (plasmoblastes), à différents stades de différenciation à partir de cellules naïves ou mémoires, ainsi que des plasmocytes matures, au repos. L’expression de CD138 ou syndecan 1 identifie habituellement les plasmocytes plus matures et soit globalement présente chez les plasmocytes à longue durée de vie de la moelle osseuse, il est également apparu que CD138 est exprimé par une fraction de plasmocytes circulants prolifératifs, aussi bien en réponse à une immunisation que dans le cadre d’un lupus érythémateux systémique actif ^{[60],[61],[62],[63],[64]}. De plus, CD138 peut être induit par la stimulation in vitro de cellules mémoires sanguines, indiquant ainsi que l’expression de ce marqueur n’est pas limitée aux plasmocytes entièrement différenciés, matures et au repos ^{[60],[64],[65],[66]}.

Toutes les cellules sécrétrices d’anticorps humaines périphériques (y compris celles présentes dans les tissus lymphoïdes et la moelle osseuse) présentent des niveaux élevés d’expression de CD38 ; par conséquent, ce marqueur est essentiel pour leur identification ^{[63],[67],[22],[68]}. Ainsi, toutes les cellules productrices d'anticorps circulantes peuvent être identifiées à l’aide des marqueurs de base selon un phénotype CD19+, IgD–, CD38++. Les cellules productrices d'anticorps humaines expriment également des niveaux élevés de CD27 et diminuent l’expression de CD20.

À noter, les marqueurs de base permettent également d’identifier une population supplémentaire de cellules prolifératives IgD– CD38+/++ CD24– exprimant de faibles niveaux de CD27. Initialement considérées comme restreintes à l’amygdale humaine ^[68], des pré-plasmoblastes circulants ont également été identifiés grâce à une analyse multidimensionnelle automatisée des réponses vaccinales humaines, où ils présentent une cinétique similaire à celle des plasmoblastes conventionnels ^[63]. Ces cellules augmentent l’expression de la protéine PR domain zinc finger protein 1 (BLIMP-1) tout en maintenant l’expression du facteur de transcription Pax5 des cellules B et représentent donc vraisemblablement des précurseurs de plasmoblastes ^[60]. Une fraction significative des pré-plasmoblastes (jusqu’à 40 %) maintient l’expression de CD20 et serait donc manquée si l’on utilisait une porte d’exclusion CD20– ^[60].

Enfin, des travaux récents ont clairement identifié des cellules productrices d'anticorps dépourvues d’expression de CD19, caractéristique connue pour définir les plasmocytes terminalement différenciés de la moelle osseuse, y compris ceux observés dans le myélome multiple ^[69]. Toutefois, chez les individus sains, les plasmocytes CD19– sont hétérogènes et comprennent à la fois des cellules CD138– et CD138+, ces dernières représentant la source des plasmocytes humains à longue durée de vie . Des plasmocytes CD19– peuvent également être identifiés dans le sang humain en réponse à une immunisation et peuvent être générés en culture ^{[60],[64],[66]}.

Le tableau ci-dessous décrit une recommandation de 2019^[70] à utiliser pour le phénotypage des cellules sécrétrices d'anticorps ainsi la dénomination à employer pour éviter la confusion dans les publications scientifiques

Cellules	Marqueurs principaux	Marqueurs additionels	Fonction
Pre-plasmablaste	CD19+IgD-CD27low/+CD38++CD24-	CD20+/-HLA-DR+CD138-	Précurseur du plasmablaste
Plasmablaste	CD19+IgD-CD27++CD38+++CD24-	CD20-HLA-DR+CD138-Ki167+	Cellule sécrétrice d'anticorps
Plasmocyte	IgD-CD27++CD38+++CD24-	CD20-CD19+/-CD138+	Cellule sécrétrice d'anticorps

Régulation moléculaire de la différenciation des plasmocytes

Mécanismes moléculaires du lymphocyte B naïve déterminant l'engagement vers le centre germinatif ou la zone extra-folliculaire.

(A) Après leur activation par les cellules dendritiques (DC) dans la région interfollliculaire, les cellules T migrent vers la frontière T-B, où elles rencontrent des cellules B qui ont capté l’antigène exposé par les cellules dendritiques folliculaires. L’activation du BCR et l’interaction T-B déterminent si les cellules B activées entreront dans le centre germinatif (GC) ou se différencieront dans les sites extrafolliculaires (EF).

(B) Au cours de l’activation initiale, plusieurs récepteurs orientent les décisions de destinée des cellules B. Les cellules B naïves se lient à l’antigène via le récepteur des lymphocytes B-IgM ou B-IgD, qui font partie du complexe du récepteur comprenant les sous-unités de signalisation CD79α et CD79β (codant des ITAM cytoplasmiques), ainsi que CD19, CD21, CD20 et CD81. L’interaction T-B au cours de l’activation initiale se caractérise par plusieurs couples ligand–récepteur, notamment le récepteur des cellules T (TCR) et le peptide–CMH de classe II, CD40L et CD40, CD28/CTLA-4 et CD80/CD86, ICOS et ICOS-L, PD-1 et PD-L1, FASL et FAS, ainsi que différentes cytokines et leurs récepteurs respectifs. L’activation de TLR et de BAFFR peut survenir indépendamment de l’aide des cellules T. L’engagement de régulateurs négatifs tels que CD22, FcγRIIB et FAS est essentiel pour affiner les décisions de destinée des cellules B.

Au cours des 2 à 3 premiers jours suivant la rencontre avec l’antigène, les cellules B initialement activées intègrent des signaux activateurs issus des cellules T, des récepteurs Toll-like et des cytokines, ainsi que des signaux inhibiteurs transmis par des récepteurs inhibiteurs. L'orientation d’un lymphocyte B naïve de se diriger vers la zone folliculaire ou extra-folliculaire dépend de l’intégration de signaux provenant : du récepteur du lymphocyte B, des molécules co-stimulatrices, des récepteurs Toll-like, des cytokines, et de signaux inhibiteurs. En plus de la nature de ces stimuli, leur coordination temporelle et spatiale précise est essentielle, guidant ultimement le destin de chaque cellule soit vers la réponse centre germinatif, soit vers la réponse extra-folliculaire ^[71].

Cette intégration module l’intensité globale de la signalisation, en particulier celle de la voie PI3K/AKT/mTOR, qui joue un rôle central dans la prise de décision développementale. Ces premiers événements de signalisation déterminent si les cellules B s’engagent dans la maturation en centre germinatif ou se différencient rapidement en plasmocyte à courte durée de vie sécrétrice d’anticorps via la voie extra-folliculaire ^[32].

Lorsqu’elles pénètrent dans les organes lymphoïdes secondaires et interagissent de façon répétée avec les cellules T durant plusieurs jours, les cellules B naïves subissent des changements dynamiques d’expression de récepteurs et de migration. Elles augmentent l’expression de CCR7 (C-C chemokine receptor type 7) et migrent vers la région interfolliculaire, dépendant de CXCR5 et la protéine EBI2 ( Epstein-Barr virus-induced G-protein coupled receptor 2). Lorsqu’elles s’engagent vers le centre germinatif, elles diminuent EBI2, augmentent CXCR5, prolifèrent intensément, puis migrent dans le follicule. En revanche, les cellules destinées à la voie extra-folliculaire perdent CXCR5 mais conservent EBI2, orientant leur migration et différenciation hors du follicule ^[72],[71].

La force d’activation du récepteur des lymphocytes B façonne la trajectoire du développement B. Ce récepteur a une double fonction de récepteur de signalisation et de récepteur endocytaire. L’affinité initiale, la compétition pour l’antigène et la stimulation par les lymphocytes T déterminent l’intensité de l’activation ^[73].

Les cellules B naïves coexpriment des récepteur des lymphocytes B-IgM et récepteur des lymphocytes B-IgD. L’IgD est dispensable pour le développement des lymphocytes B, mais elle module les réponses antigéniques ^[74],[75]. Les antigènes faiblement multivalents activent uniquement le récepteur des lymphocytes B-IgM, alors que les antigènes multivalents activent le récepteur des lymphocytes B-IgM et le récepteur des lymphocytes B-IgD ^[76].

Autres fonctions des plasmocytes

Le rôle des plasmocytes indépendamment de la production d'anticorps. En vert les effets anti-inflammatoires , en rouge les effets pro-inflammatoires

On reconnaît désormais que les plasmocytes peuvent exercer des effets considérables sur des processus pathologiques comme non pathologiques, indépendamment de la sécrétion d’anticorps. Cela est illustré par des études récentes montrant que les plasmocytes fonctionnent comme des régulateurs essentiels de processus tels que l’hématopoïèse et la neuro-inflammation.

Régulation des réponses immunitaires infectieuses

Pendant des décennies, on a présumé qu’après leur maturation, les plasmocytes migraient vers la moelle osseuse , où ils restaient quiescents et se contentaient de sécréter de grandes quantités d’anticorps. Dans une étude majeure, il a été montré que la stimulation de souris avec du lipopolysaccharide entraînait la génération d’une population de cellules produisant le facteur stimulant les colonies granulocyte-macrophage, appelées cellules B activatrices de réponse innée (IRA B cells) ^[77]. Le phénotypage de ces cellules a révélé l’expression du marqueur des plasmocytes le CD138. L’analyse transcriptionnelle de ces cellules a également soutenu l’idée que les cellules B activatrices de réponse innée pourraient constituer une véritable sous-population de plasmocyte à longue durée de vie, leur signature génique se rapprochant davantage de celle des plasmocytes que de toute autre sous-population de lymphocytes B.

De même, des études récentes chez la souris examinant les réponses à des agents infectieux tels que Trypanosoma cruzi et Salmonella enterica ont montré que les plasmocytes ont tendance à exprimer des cytokines telles que l’interleukine-17 , ainsi que l’interleukine-35 et l’interleukine-10 ^[78], respectivement. À cet égard, l’interleukine-17 dérivée des lymphocytes B s’est avérée absolument nécessaire au contrôle efficace de l’infection par T. cruzi et à l’atténuation de l’inflammation associée à l’infection après l’élimination du pathogène ^[79]. En revanche, l’interleukine-35 dérivée des lymphocytes B était délétère dans le contexte d’une infection par Salmonella, car son absence entraînait une réponse amplifiée des monocytes et des lymphocytes T lors de l’infection ^[78].

Bien que ces études se soient concentrées sur l’ablation de cytokines spécifiques aux lymphocytes B, et non spécifiquement aux plasmocytes, elles démontrent clairement que les facteurs produits par les plasmocytes, ainsi que par d’autres sous-populations de lymphocytes B, jouent un rôle crucial dans la régulation des interactions hôte–pathogène.

Régulation des réponses auto-immunes

Le rôle des plasmocytes dans la progression des maladies auto-immunes est bien connu, l’attention étant principalement portée sur la production d’anticorps , puisque les auto-anticorps, via leurs régions constantes, peuvent potentiellement induire une cascade pro-inflammatoire ^[80]. Des études menées sur des modèles murins de lupus ^{[81],[82],[83]} ainsi que chez des patients atteints de lupus érythémateux systémique ^[84] ont montré que la déplétion des plasmocytes réduit le niveau d’anticorps auto-réactifs ainsi que la sévérité de la maladie.

Régulation de l’hématopoïèse par les plasmocytes

Dans la moelle osseuse, les plasmocytes se situent à proximité immédiate des cellules stromales, environ 80 % des plasmocytes médullaires étant en contact direct avec le stroma ^[85]. Alors que les cellules stromales constituent un élément clé du niche de survie des plasmocytes ^[23], elles sont également essentielles au bon maintien de l’hématopoïèse ^[86]. Il est donc logique que les plasmocytes puissent réguler l’hématopoïèse soit directement, via une action sur les progéniteurs, soit indirectement, en modulant la niche stromale. C’est effectivement le cas, puisque nous avons identifié les plasmocytes comme des effecteurs majeurs responsables de l’augmentation de la myélopoïèse observée dans la moelle osseuse de souris âgées ^[87].

Régulation de la lymphopoïèse par les plasmocytes

Concernant la lymphopoïèse, il a été démontré que les plasmocytes murins ^[87] et humains ^[88] suppriment la lymphopoïèse B. Dans cette dernière étude, la capacité d’inhiber la lymphopoïèse B nécessitait des interactions entre les cellules du myélome multiple et les cellules stromales, ce qui entraînait une augmentation de l’expression du Chemokine (C-C motif) ligand 3 (CCL3) et du Chemokine (C-C motif) ligand 4 (CCL4) par les cellules stromales, ainsi qu’une augmentation de l’expression du Transforming growth factor beta 1 (TGF-β1) par les plasmoccytes et les cellules stromales ^[88]. L’ajout de TGF-β1 ou de CCL4 à des cultures de pré-lymphocytes B suffisait à supprimer la lymphopoïèse B in vitro, démontrant le potentiel régulateur de ces facteurs ^[88]. Collectivement, ces études montrent la capacité des plasmocytes à réguler un processus fondamental de l’hématopoïèse. De plus, les données suggèrent que les plasmoctyes exercent cette fonction indépendamment de leur capacité à produire des anticorps et, dans certains cas, via un mécanisme dépendant des cytokines.

Homéostasie intestinale et plasmocytes

La majorité des plasmocytes résidant dans l’intestin, où ce tissu constitue une interface directe entre les cellules de l’hôte et les microbes ^[89]. Ces cellules jouent un rôle essentiel dans l’homéostasie intestinale par la production d’IgA sécrétoires ^[90], qui régulent non seulement l’exclusion des bactéries réactives à l’IgA, mais aussi la propagation de la réponse immunitaire ^[91].

Sources

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• Wang P, Su N, Yan X, Xu F and Zhang Y (2025) Circulating plasma cells: from basic mechanisms to clinical applications. Front. Immunol. 16:1674088. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1674088
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