Proteína AAA

As proteínas AAA ou ATPases Asociadas con diversas Actividades celulares son unha familia de proteínas que comparten un módulo conservado común de aproximadamente 230 residuos de aminoácidos. Esta é unha familia proteica grande e funcionalmente diversa que pertence á superfamilia de proteínas AAA+ de NTPases de bucle P con forma de anel, que exercen as súas actividades por medio da remodelación dependente de enerxía ou translocación de moléculas.^[2][3]

ATPases associated with diverse cellular activities
Estrutura do factor sensible á N-etilmaleimida.[1]
Identificadores
Símbolo	AAA
Pfam	PF00004
Pfam clan	CL0023
InterPro	IPR003959
PROSITE	PDOC00572
SCOPe	1nsf / SUPFAM
CDD	cd00009
Membranome	74
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

As proteínas AAA acoplan a enerxía química proporcionada pola hidrólise do ATP a cambios conformacionais que son transducidos a forza mecánica exercida sobre un substrato macromolecular.^[4]

As proteínas AAA son diversas en función e organización e varían en actividade, estabilidade e mecanismo.^[4] Os membros da familia AAA encóntranse en todos os organismos^[5] e son esenciais para moitas funcións celulares. Están implicados en procesos como a replicación do ADN, degradación de proteínas, fusión de membranas, corte de microtúbulos, bioxénese dos peroxisomas, transdución de sinais e regulación da expresión xenética.

Estrutura

O dominio AAA contén dous subdominios, un dominio alfa/beta N-terminal que se une a nucleótidos e os hidroliza (un pregamento de Rossmann) e un dominio en hélice alfa C-terminal.^[5] O dominio N-terminal ten unha lonxitude de 200-250 aminoácidos e contén motivos Walker A e Walker B,^[5] e son compartidos por outras NTPases de bucle P, a superfamilia proteica que inclúe a familia AAA.^[6] A maioría das proteínas AAA teñen dominios adicionais que se usan para a oligomerización, unión ao substrato e/ou regulación. Estes dominios poden estar situados en posición N- ou C-terminal no módulo AAA.

Clasificación

Algunhas clases de proteínas AAA teñen un dominio N-terminal non de ATPase que é seguido por un ou dous dominios AAA (D1 e D2). Nalgunhas proteínas con dous dominios AAA, ambos os dous están ben conservados evolutivamente (como en Cdc48/p97). Noutros, un deles, que pode ser o dominio D2 (como en Pex1p e Pex6p) ou o domino D1 (como en Sec18p/NSF), está mellor conservado evolutivamente.

Aínda que a familia AAA clásica estaba baseada en motivos, a familia foi ampliada usando información estrutural e agora denomínase AAA+.^[5]

Relacións evolutivas

As proteínas AAA divídense en sete clados básicos, baseándose en elementos de estrutura secundaria incluídos dentro ou preto do núcleo do pregamento AAA, que se chaman: cargador de abrazadeira (clamp loader), iniciador, clásico, helicase da superfamilia III, HCLR, inserción H2 e inserción PS-II.^[4]

Estrutura cuaternaria

As ATPases AAA ensámblanse en conxuntos oligoméricos (que adoitan ser homohexámeros) que forman unha estrutura con forma de anel cun poro central. Estas proteínas producen un motor molecular que acopla a unión e hidrólise do ATP a cambios nos estados conformacionais que poden ser propagados pola ensamblaxe para que actúen sobre un substrato diana translocándoo ou remodelándoo.^[7]

O poro central pode estar implicado no procesamento do substrato. Na configuración hexamérica, o sitio de unión do ATP está situado na interface entre as subunidades. Despois da unión e hidrólise do ATP, os encimas AAA sofren uns cambios conformacionais nos dominios AAA así como nos dominios N. Estes movementos poden transmitirse á proteína substrato.

Mecanismo molecular

A hidrólise do ATP feita polas ATPases AAA propúxose que implica o ataque nucleofílico no fosfato gamma do ATP por parte dunha molécula de auga activada, orixinando o movemento dos subdominios AAA N- e C-terminais un en relación ao outro. Este movemento permite exercer forza mecánica, amplificada por outros dominios ATPase que hai dentro da mesma estrutura oligomérica. Os dominios adicionais da proteína permiten a regulación ou direccionamento da forza cara a diferentes obxectivos.^[6]

AAAs procariotas

As proteínas AAA non están restrinxidas aos eucariotas. Os procariotas teñen AAAs que combinan proteínas chaperonas con actividade proteolítica, por exemplo no complexo ClpAPS, que media a degradación de proteínas e o recoñecemento en Escherichia coli. O recoñecemento básico de proteínas por AAAs pénsase que ocorre por medio de dominios proteicos non pregados da proteína substrato. En HslU, un ClpX/ClpY bacteriano homólogo da familia HSP100 de proteínas AAA, os subdominios N- e C-terminal móvense un cara ao outro cando os nucleótidos se unen e son hidrolizados. Os dominios terminais están máis afastados no estado libre de nucleótidos e máis próximos no estado unido a ADP. Dese modo a apertura da cavidade central queda afectada.

Funcións

As proteínas AAA interveñen na degradación de proteínas, fusión de membranas, replicación do ADN, dinámica dos microtúbulos, transporte intracelular, activación transcricional, re-pregamento de proteínas, desensamblase de complexos proteicos e agregados de proteínas.^[5][8]

Movemento molecular

As dineínas, unha das tres grandes clases de proteínas motoras, son proteínas AAA, as cales acoplan a súa actividade de ATPase ao movemento molecular ao longo de microtúbulos.^[9]

A ATPase de tipo AAA Cdc48p/p97 é quizais a proteína AAA mellor estudada. As proteínas secretoras mal pregadas son exportadcas desde o retículo endoplasmático e degradadas pola vía de degradación asociada ao retículo endoplasmático (ERAD). A membrana non funcional e as proteínas luminais extráense do retículo endoplasmático e son degradadas no citosol por proteasomas. A retrotranslocación e extracción do substrato faise coa axuda do complexo Cdc48p(Ufd1p/Npl4p) no lado citosólico da membrana. No lado citosólico é ubiquitinada polos encimas do retículo endoplasmático E2 e E3 antes da degradación polo proteasoma de 26S.

Envío de proteínas a corpos multivesiculares

Os corpos multivesiculares son compartimentos endosómicos que clasifican ou escollen proteínas de membrana ubiquitinadas para incorporalas a vesículas. Este proceso implica a acción secuencial de tres complexos multiproteicos, ESCRT I, II e III (ESCRT significa en inglés endosomal sorting complexes required for transport, é dicir, complexos de clasificación endosómica requiridos para o transporte). A Vps4p é unha ATPase de tipo AAA implicada nesta vía de clasificación MVB. Orixinalmente fora identificada como un mutante de vps (vacuolar protein sorting, proteína de clasificación vacuolar) de ”clase E” e despois viuse que catalizaba a disociación de complexos ESCRT. A Vps4p está ancorada por medio de Vps46p á membrana endosómica. Na ensamblaxe de Vps4p colabora a proteína conservada Vta1p, que regula o seu status de oligomerización e actividade de ATPase.

Outras funcións

As proteases AAA usan a enerxía da hidrólise do ATP para translocar unha proteína dentro do proteasoma para a súa degradación.

Proeínas humanas que conteñen este dominio

Familia das ATPases AAA (HGNC)

Véxase tamén: HGNC.

AFG3L2; ATAD1; ATAD2; ATAD2B; ATAD3A; ATAD3B; ATAD3C; ATAD5; BCS1L; CHTF18; CLBP; CLPP; CLPX; FIGN; FIGNL1; FIGNL2; IQCA1; KATNA1; KATNAL1; KATNAL2; LONP1; LONP2; MDN1; NSF; NVL; ORC1; ORC4; PEX1; PEX6; PSMC1; PSMC2 (Nbla10058); PSMC3; PSMC4; PSMC5; PSMC6; RFC1; RFC2; RFC3; RFC4; RFC5; RUVBL1; RUVBL2; SPAST; SPATA5 (SPAF); SPATA5L1; SPG7; TRIP13; VCP; VPS4A; VPS4B; WRNIP1; YME1L1 (FTSH);^[10]

Torsinas

TOR1A; TOR1B; TOR2A; TOR3A; TOR4A;^[11]

Outros

AK6 (CINAP);^[12] CDC6;

Pseudoxenes

AFG3L1P;^[13]