Caspase-3
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
A caspase-3[1] é unha proteína caspase que interacciona coa caspase-8 e a caspase-9. Está codificada no xene CASP3 do cromosoma 4 humano.[2] Identificáronse ortólogos de CASP3 [3] en numerosos mamíferos dos cales se dispón de datos do xenoma completo. Ortólogos únicos están tamén presentes en aves, lagartos, lisanfibios e peixes teleósteos.
A proteína CASP3 é un membro da familia da cisteína-ácido aspártico protease (caspase).[4] A activación secuencial das caspases xoga un papel central na fase de execución da apoptose celular. As caspases existen en forma de proencimas inactivos que deben sufrir un procesamento proteolítico en residuos de ácido aspártico conservados para producir dúas subunidades, grande e pequena, que se dimerizan pra formar o encima activo. Esta proteína corta e activa as caspases-6 e 7; e a propia proteína é procesada e activada polas caspases-8, 9 e 10. É a caspase predominante implicada na clivaxe da proteína precursora do amiloide beta 4A, que está asociada coa morte neuronal na enfermidade de Alzheimer.[5] O empalme alternativo dos produtos deste xene dá lugar a dúas variantes de transcrición que codifican a mesma proteína.[6]
 |
 |
A caspase-3 ten moitas das cracterísticas comúns de todas as caspases actualmente coñecidas. Por exemplo, o seu sitio activo contén un residuo de cisteína (Cys-163) e outro de histidina (His-121) que estabilizan o corte do enlace peptídico dunha secuencia de proteínas no lado carboxi-terminal dun ácido aspártico cando forma parte dunha determinada secuencia de catro aminoácidos.[8][9] Esta especificidade permite que as caspases sexan incriblemente selectivas, cunha preferencia 20.000 veces maior polo ácido aspártico que sobre o ácido glutámico.[10] Unha característica clave das caspases na célula é que están presentes como cimóxenos, denominados procaspases, que son inactivos ata que un cambio bioquímico causa a súa activación. Cada procaspase ten unha subunidade grande N-terminal duns 20 kDa xunto cunha subunidade máis pequena duns 10 kDa, chamadas p20 e p10, respectivamente.[11]
Remove ads
Especificidade de substrato
En circunstancias normais, as caspases recoñecen secuencias tetrapéptidas nos seus substratos e hidrolizan enlaces peptídicos que están despois de residuos de ácido aspártico. A caspase-3 e a 7 teñen a mesma especificidade de substrato para recoñecer o motivo tetrapéptido Asp-x-x-Asp.[12] O Asp C-terminal é absolutamente necesario, pero poden tolerarse as variacións nas outras tres posicións.[13] A especificidade de substrato das caspases foi amplamente usada no deseño de fármacos e de inhibidores baseados en caspases.[14]
Remove ads
Estrutura
A caspase-3, en concreto, (tamén coñecida como CPP32/Yama/apopaína)[15][16][17] fórmase a partir dun cimóxeno de 32 kDa que é cortado en subunidades de 17 kDa e 12 kDa. Cando a procaspase é clivada nun residuo determinado, o heterotetrámero activo pode despois ser formadas por interaccións hidrófobas, causando que catro follas beta antiparalelas da p17 e dúas da p12 quedan xuntas para formaren un heterodímero, que á súa vez interacciona con outros heterodímeros para formar a estrutura en folla beta de 12 febras completa rodeada por hélices alfa que é exclusiva das caspases.[11][18] Cando os heterodímeros se aliñan entre si cabeza con cola, un sitio activo posiciónase en cada extremo da molécula formado por residuos de ambas subunidades participantes, aínda que os residuos necesarios Cys-163 e His-121 se atopan na subunidade p17 (a máis grande).[18]
Remove ads
Mecanismo
O sitio catalítico da caspase-3 comprende o grupo tiol da Cys-163 e o anel imidazol da His-121. A His-121 estabiliza o grupo carbonilo do residuo de aspartato clave, mentres que a Cys-163 ataca e finalmente corta o enlace peptídico. A Cys-163 e a Gly-238 tamén funcionan estabilizando o estado de transición tetraédrico do complexo encima substrato por medio de enlaces de hidróxeno.[18] In vitro, a caspase-3 prefire a secuencia peptídica DEVDG (Asp-Glu-Val-Asp-Gly) e a clivaxe ocorre no lado carboxi do segundo residuo do ácido aspártico (entre D e G).[10][18][19] A caspase-3 é activa nun amplo intervalo de pH que é lixeiramente máis alto (máis básico) que en moitas das outras caspases executoras. Este amplo intervalo indica que a caspase-3 estará totalmente activa en condicións normais e apoptóticas.[20]
Activación
A caspase-3 é activada na célula apoptótica tanto por vías extrínsecas (ligando de morte) coma intrínsecas (mitocondriais).[11][21] A característica do cimóxeno da caspase-3 é necesaria porque se está regulada á alza, a actividade da caspase mataría as células indiscriminadamente.[22] Como caspase executora, o cimóxeno da caspase-3 non ten virtualmente actividade ata que é clivada por unha caspase iniciadora despois de que se produciron eventos de sinalización apoptóticos.[23] Un deses eventos de sinalización é a introdución da grancima B, que pode activar caspases iniciadoras, en células destinadas á apoptose por células T asasinas.[24][25] Esta activación extrínseca desencadea despois a fervenza distintiva das caspases característica da vía apoptótica, na cal a caspase-3 xoga un papel dominante.[9] Na activación intrínseca o citocromo c das mitocondrias funciona en combinación coa caspase-9, o factor activador da apoptose 1 (Apaf-1) e o ATP para procesar a procaspase-3.[19][25][26] Estas moléculas son suficientes pra activar a caspase-3 in vitro, pero son necesarias outras proteínas regulatorias in vivo.[26] O extracto de mangostán (Garcinia mangostana) inhibe a activación da caspase-3 en células neuronais tratadas con beta-amiloide.[27]
Remove ads
Inhibición
Un medio para inhibir a caspase é pola familia proteica do IAP (inhibidor da apoptose), que inclúe c-IAP1, c-IAP2, XIAP e ML-IAP.[18] A XIAP únese e inhibe a caspase-9 iniciadora, que está directamente implicada na activación da caspase-3 executora.[26] Porén, durante a fervenza da caspase, a caspase-3 funciona inhibindo a actividade da XIAP clivando a caspase-9 nun sitio específico, impedindo que poida unirse para inhibir a actividade da caspase-9.[28]
Remove ads
Interaccións
A caspase-3 presenta interaccións con:
Función biolóxica
A caspase-3 é necesria para o desenvolvemento normal do cerebro así como para o seu papel típico na apoptose, onde é responsable da condensación da cromatina e fragmentación do ADN.[19] Ter elevados niveis dun fragmento de caspase-3, o p17, no torrente sanguíneo é un signo dun infarto de miocardio recente.[50] Agora sábese que a caspase-3 pode exercer un papel na diferenciación de células nais hematopoéticas e embrionarias.[51]
Remove ads
Notas
Véxase tamén
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads