Cortisol

O cortisol^[1][2] (ou hidrocortisona^[3]) é unha hormona esteroide do grupo dos glicocorticoides, producida na glándula adrenal.^[4] Libérase en resposta ao estrés e a baixos niveis sanguíneos de glicocorticoides. As súas funcións principais son incrementar os niveis de azucre en sangue estimulando a glicoxenólise; suprime o sistema inmunitario; e intervén no metabolismo das graxas, proteínas e carbohidratos.^[4] Ademais, fai diminuír a formación de tecido óseo. Durante o embarazo, o incremento da produción de cortisol entre as semanas 30 e 32 promove a maduración dos pulmóns fetais e o inicio da produción de surfactante. Utilízanse varias formas sintéticas do cortisol no tratamento de varias enfermidades.

Cortisol.
Nome IUPAC: (11β)-​11,​17,​21-​trihidroxipregn-​4-​eno-​3,​20-​diona.
Número CAS: 50-23-7.

Fisioloxía

Produción e liberación

O cortisol prodúcese na zona fasciculada do córtex da glándula adrenal. A súa liberación está controlada polo eixe hipotalámico-hipofisario. O hipotálamo segrega hormona liberadora da corticotropina (CRH), a cal actúa sobre a adenohipófise ou pituitaria anterior estimulando a secreción de hormona adrenocorticotropa (ACTH), e esta hormona chega por vía sanguíneaáo córtex adrenal, onde activa a secreción de glicocorticoides.

Cortisol inxectable.

Principais funcións

As principais son:

• Incrementa os niveis de glicosa sanguíneos activando a glicoxenólise e reducindo a captación da glicosa nas células.
• Suprime o sistema inmunitario.
• Intervén no metabolismo de lípidos, proteínas e carbohidratos.

O cortisol regula á baixa o receptor de interleucina-2 (IL-2R) nas células Th (CD4+). Isto ten como resultado a imposibilidade de que a interleucina-2 active a resposta inmunitaria Th2 e orixina a dominancia inmunitaria das Th1. Isto orixina a diminución da produción de anticorpos polas células B. O cortisol impide a liberación de substancias que causan inflamación. Por esta razón o cortisol pode utilizarse no tratamento de enfermidades orixinadas por unha excesiva actividade da resposta humoral (produción de anticorpos) mediada polos linfocitos B como a que se dá en enfermidades inflamatorias e reumatoides e nas alerxias.

Estimula a gliconeoxénese no fígado e activa as vías antiinflamatorias e antiestrés.

Diminúe a formación de tecido óseo.

Niveis baixos de cortisol están asociados coa enfermidade de Addison.

Patróns

A cantidade de cortisol presente no sangue sofre unha variación diúrna; o pico máximo atínguese aproximadamente ás 8 da mañá, e chégase ao nivel mínimo pola noite aproximadamente ás 4 am, ou de 3 a 5 horas despois de comezar a durmir. Este patrón non se dá ao nacer, e vaise establecendo entre as dúas semanas e os 9 meses de vida.^[5]

Observáronse cambios dos patróns normais nos niveis de cortisol sérico en casos de niveis anormais de ACTH, depresión, estrés, e de estresantes fisiolóxicos como hipoglicemia, enfermidades, febre, traumas, cirurxía, medo, dor, esforzos físicos ou temperaturas estremas. Os niveis de cortisol son tamén diferentes en individuos con autismo ou síndrome de Asperger.^[6]

Niveis normais

Rangos de referencia para o plasma sanguíneo do contido de cortisol libre
Tempo	Límite inferior	Límite superior	Unidade
09:00 am	140	700	nmol/L
	5[7]	25[7]	μg/dL
Medianoite	80	350	nmol/L
	2.9[7]	13[7]	μg/dL

Usando como peso molecular 362,460 g/mol, o factor de conversión para pasar de µg/dl a nmol/L é de aproximadamente 27,6; así, 10 µg/dl equivalen aproximadamente a 276 nmol/L.

Rangos de referencia para análises de urina do cortisol libre
Límite inferior	Límite superior	Unidade
28[8] ou 30[9]	280[8] ou 490[9]	nmol/24h
10[10] ou 11[11]	100[10] ou 176[11]	µg/24 h

Unión a proteínas

A maioría do cortisol do soro sanguíneo (un 96%) está unido a proteínas, como a globulina que se une a corticosteroides (CBG) e a albumina sérica. O cortisol libre pasa facilmente a través das membranas celulares, e unha vez na célula únese a receptores intracelulares do cortisol.^[12]

Regulación

O principal control da produción de cortisol exérceo a hormona ACTH da adenohipófise ou pituitaria anterior. A ACTH probablemente impulsa a produción de cortisol controlando o movemento de calcio nas células diana secretoras de cortisol.^[13] A ACTH é á súa vez controlada pola hormona hipotalámica CRH, que está baixo control nervioso. A CRH actúa sinérxicamente coa arxinina vasopresina, anxiotensina II, e epinefrina.^[14] Cando os macrófagos activados empezan a segregar interleucina-1 (IL-1), a cal sinerxicamente coa CRH incrementa a produción de ACTH,^[15] as células T tamén segregan o factor modificador da resposta de glicosteroides (GRMF ou GAF) xunto con IL-1; ambas as substancias incrementan a cantidade de cortisol requirida para inhibir case todas as células inmunes.^[16] As células inmunes asumen despois a súa propia regulación, pero a un punto de referencia de cortisol máis alto. O cortisol mesmo ten un efecto de retroalimentación negativa sobre a interleucina-1 ^[15], que é especialmente útil nas enfermidades nas que é beneficioso forzar o hipotálamo a segregar demasiada CRH, como nas doenzas causadas por bacterias endotóxicas. As células inmunitarias supresoras non son afectadas polo GRMF.^[16] O GRMF (ou GAF) afecta principalmente ao fígado (máis cós riles) nalgúns procesos fisiolóxicos.^[17]

Un alto nivel de potasio (que estimula a secreción de aldosterona in vitro) tamén estimula a secreción de cortisol na zona fasciculada das glándulas adrenais de can^[18], a diferenza da corticosterona, sobre a cal o potasio non ten efecto.^[19] A carga de potasio tamén incrementa a ACTH e o cortisol nos humanos.^[20] Esta é probablemente a razón pola cal a deficiencia de potasio fai que os niveis de cortisol declinen e causa unha diminución na conversión do 11-desoxicortisol a cortisol.^[21] Isto pode tamén exercer unha función na dor da artrite reumatoide, xa que os niveis de potasio celular son sempre baixos na artrite reumatoide.^[22]

Trastornos da secreción de cortisol

• Hipercortisolismo: Niveis excesivos de cortisol no sangue. (Ver síndrome de Cushing.)
• Hipocortisolismo (insuficiencia adrenal): Niveis insuficientes de cortisol no sangue.

A relación entre os niveis de cortisol e de ACTH, e algúns dos trastornos que se poden producir son os da táboa:

TRASTORNOS DA SECRECIÓN DE CORTISOL

		ACTH no plasma
		↓	↑
Cortisol no plasma	↑	Hipercortisolismo primario (síndrome de Cushing)	Hipercortisolismo secundario (tumor hipofisario ou ectópico, enfermidade de Cushing, síndrome pseudo-Cushing)
	↓	Hipocortisolismo secundario (tumor hipofisario, síndrome de Sheehan)	Hipocortisolismo primario (enfermidade de Addison, síndrome de Nelson)

Farmacoloxía

Hidrocortisona é o termo farmacéutico que se utiliza para referirse ao cortisol usado para a súa administración oral, intravenosa ou tópica. Utilízase como fármaco inmunosupresor, administrado por inxección en casos de reaccións alérxicas graves como a anafilaxe e anxioedema, en lugar da prednisolona en pacientes que necesitan un tratamento de esteroides pero que non poden tomar a medicación por vía oral e en período perioperatorio en pacientes cun tratamento prolongado con esteroides para previr as crises da enfermidade de Addison. Tamén se pode usar topicamente para as erupcións alérxicas da pel, eccema, psoríase e outros trastornos inflamatorios da pel. Pode tamén administrarse por inxección en articulacións inflamadas debido a doenzas como a gota.

Bioquímica

Biosíntese

Esteroidoxénese, co cortisol á dereita.

O cortisol sintetízase a partir do colesterol. A síntese ten lugar na zona fasciculada do córtex adrenal. A síntese de cortisol na glándula adrenal está estimulada pola hormona adrenocorticotropa (ACTH) da hipófise, a produción da cal está estimulada pola CRH do hipotálamo. A ACTH incrementa a concentración de colesterol na membrana mitocondrial interna, por medio da regulación da proteína STAR (steroidogenic acute regulatory, proteína regulatoria aguda esteroidoxénica). Tamén estimula o principal paso limitante da síntese do cortisol, no cal o colesterol se converte en pregnenolona, catalizado polo citocromo P450SCC (encima de corte da cadea lateral).

Metabolismo

O cortisol é metabolizado polo sistema da 11-beta hidroxiesteroide deshidroxenase (11-beta HSD), que consta de dous encimas: 11-beta HSD1 e 11-beta HSD2.

• A 11-beta HSD1 utiliza o cofactor NADPH para converter a cortisona bioloxicamente inerte en cortisol bioloxicamente activo.
• A 11-beta HSD2 utiliza o cofactor NAD⁺ para converter o cortisol en cortisona.

En conxunto, o efecto neto é que a 11-beta HSD1 serve para incrementar as concentracións locais de cortisol bioloxicamente activo nos tecidos; e a 11-beta HSD2 serve para reducir ditas concentracións.

O cortisol tamén se metaboliza a 5-alfa tetrahidrocortisol (5-alfa THF) ed 5-beta tetrahidrocortisol (5-beta THF), reaccións nas que os factores limitantes son, respectivamente, a 5-alfa redutase e a 5-beta redutase. A 5-beta redutase é tamén o factor limitante na conversión de cortisona a tetrahidrocortisona (THE).