Interferón gamma

O interferón gamma (IFNγ ou IFN-γ) é unha proteína citocina dímera soluble regulatoria, que é o único membro dos interferóns de tipo II.^[1] Este interferón, que inicialmente era coñecido como interferón inmunitario, foi descrito por E. F. Wheelock como un produto de leucocitos humanos estimulados con fitohemaglutinina, e por outros autores como un produto de linfocitos estimulados por antíxenos ^[2][3] ou de linfocitos peritoneais de rato sensibilizados á tuberculina^[4] expostos ao PPD; os sobrenadantes resultantes inhibían o crecemento do virus da estomatite vesicular. Aqueles primeiros informes tamén contiñan as observacións básicas subxacentes ao estendido emprego actual do ensaio de liberación de interferón gamma usado como proba para a tuberculose. Nos humanos, o IFNγ está codificado no xene IFNG do cromosoma 12.^[5][6]

Representación da estrutura cristalográfica do interferón gamma.
Identificadores
Símbolo	IFNG
Símbolos alt.	IFG; IFI
Entrez	3458
OMIM	147570
RefSeq	NP_000610
UniProt	P01579
Outros datos
Locus	Cr. 12 :(68.55 – 68.55 Mb)

Interferón gamma
Estrutura cristalina do interferón gamma humano de cadea simple mutante bioloxicamente activo.
Identificadores
Símbolo	IFN gamma
Pfam	PF00714
Pfam clan	CL0053
InterPro	IPR002069
SCOPe	1rfb / SUPFAM
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Función

O IFNγ, ou interferón de tipo II, é unha citocina fundamental para a inmunidade innata e adaptativa contra as infeccións virais e algunhas infeccións bacterianas e protozoarias. O IFNγ é un importante activador dos macrófagos e indutor da expresión das moléculas do complexo maior de histocompatibilidade de clase II (MHC-II). A expresión anormal do IFNγ está asociada con varias doenzas autoinflamatorias e autoinmunes. A importancia do IFNγ no sistema inmunitario débese en parte á súa capacidade de inhibir a replicación viral directamente, e sobre todo aos seus efectos inmunoestimuladores e inmunomoduladores. O IFNγ prodúceno principalmente as células asasinas naturais (NK) e as células T asasinas naturais (NKT) como parte da resposta do sistema inmunitario innato, e polos linfocitos T CD4+ Th1 e os linfocitos T CD8+ citotóxicos efectores unha vez que se desenvolve a inmunidade específica de antíxeno.^[7][8]

Estrutura

O monómero de IFNγ consta dunha parte central con seis hélices α e unha secuencia estendida non pregada na rexión C-terminal.^[9][10] Isto móstrase nos modelos de máis abaixo. As hélices α da parte central da estrutura están numeradas do 1 ao 6.

Figura 1. Representación do monómero do IFNγ.^[10]

O dímero bioloxicamente activo está formado pola unión antiparalela de dous monómeros como a que se mostra máis abaixo. No modelo, un monómero móstrase en vermello e o outro en azul.

Figura 2. Representación dun dímero do IFNγ.^[10]

Unión ao receptor

Figura 3. O IFN dímero interaccionando con dúas moléculas do receptor IFNGR1.^[10]

Véxase tamén: Receptor do interferón gamma.

As respostas celulares ao IFNγ son activadas por medio da interacción deste co receptor heterodimérico que consta do receptor do interferón gamma 1 (IFNGR1) e receptor do interferón gamma 2 (IFNGR2). A unión do IFNγ co seu receptor activa a vía JAK-STAT. O IFNγ tamén se une ao glicosaminoglicano heparán sulfato na superficie da célula. Porén, a diferenza de moitas outras proteínas que se unen ao heparán sulfato, as cales promoven a actividade biolóxica, a unión do IFNγ ao heparán sulfato inhibe a súa actividade biolóxica.^[11]

Os modelos estruturais mostrados nas figuras 1-3 do IFNγ^[10] están todos acortados no seu extremo C-terminal en 17 aminoácidos. O IFNγ en toda a súa lonxitude ten 143 aminoácidos, pero o dos modelos ten 126 aminoácidos. A afinidade polo heparán sulfato reside precisamente nesa secuencia que falta de 17 aminoácidos.^[12] Dentro desa secuencia de 17 aminoácidos encóntranse dous grupos de aminoácidos básicos denominados D1 e D2. O heparán sulfato interacciona con ambos os grupos de aminoácidos.^[13] En ausencia do heparán sulfato a presenza da secuencia D1 incrementa a velocidade á que se forman os complexos IFNγ-receptor.^[11] As interaccións entre o grupo D1 de aminoácidos e o receptor pode ser o primeiro paso na formación do complexo. Ao unirse ao D1 o heparán sulfato pode competir co receptor e previr a formación de complexos de receptor activos.

A importancia biolóxica da interacción do heparán sulfato co IFNγ non está clara, pero a unión do grupo D1 ao heparán sulfato pode protexelo da clivaxe proteolítica.^[13]

Actividade biolóxica

Antes pensábase que o IFNγ o segregaban soamente as células T colaboradoras (especificamente as células T_h1), as células T citotóxicas (células T_C) e as células NK. Pero estudos posteriores mostraron que as células mieloides, células dendríticas e macrófagos, tamén segregan IFNγ, o cal probablemente é importante para a autoactivación da célula durante o inicio dunha infección. Ademais, o IFNγ é o único interferón de tipo II, e é seroloxicamente distinto dos interferóns de tipo I: é lábil cos ácidos, mentres que os de tipo I son estables cos ácidos.

O IFNγ ten propiedades antivirais, inmunorregulatorias, e antitumorais.^[14] Altera a transcrición de ata 30 xenes producindo unha variedade de respostas celulares e fisiolóxicas. Entre os seus efectos están:

• Promove a actividade das células NK.ββ
• Incrementa a presentación de antíxenos e a actividade lisosómica dos macrófagos.
• Activa a óxido nítrico sintase inducible iNOS.
• Induce a produción de IgG2a e IgG3 nas células B do plasma activadas.
• Promove a diferenciación de T_h1 ao regular á alza o factor de transcrición T-bet, o que finalmente produce inmunidade celular: activación das células T citotóxicas CD8+ e macrófagos, mentres que suprime a diferenciación das Th2 (o que causaría unha resposta humoral de anticorpos).
• Causa que as células normais incrementen a expresión de moléculas do MHC de clase I e de clase II nas células presentadoras de antíxenos; e faino por medio da indución de xenes para o procesamento do antíxeno, entre eles os das subunidades do inmunoproteasoma (MECL1, LMP2, LMP7), e o TAP e ERAAP ademais de posiblemente dirixir a regulación á alza das cadeas pesadas do MHC e a β₂ microglobulina.
• Promove a adhesión e unión necesaria para a migración dos leucocitos.
• Induce a expresión de factores de defensa intrínsecos; por exemplo, con respecto aos retrovirus; xenes importantes nisto son TRIM5alpha, APOBEC, e Teterina, que interveñen directamente en efectos antivirais.

O IFNγ é a citocina principal que define as células T_h1: as células T_h1 segregan IFNγ, o cal á súa vez causa que máis células T CD4⁺ indiferenciadas (células Th0) se diferencien a células T_h1, o que é un bucle de retroalimentación positivo, mentres que suprimen a diferenciación de células T_h2.

As células NK e as células T citotóxicas CD8+ tamén producen IFNγ. O IFNγ suprime a formación de osteoclastos no tecido óseo ao degradar rapidamente a proteína adaptadora de RANK TRAF6 na vía de sinalización RANK-RANKL, a cal doutro modo estimularía a produción de NF-κB.

Actividade na formación de granulomas

O IFNγ foi asociado cos granulomas. Un granuloma orixínase cando o corpo quere illar unha substancia que non pode eliminar ou esterilizar. As infeccións son a causa principal de formación de granulomas. Entre as causas infecciosas que os orixinan están, por exemplo, a tuberculose, a lepra ou a histoplasmose. Pero tamén se poden producir por doenzas non infecciosas como, por exemplo, a sarcoidose, a enfermidade de Crohn ou a síndrome de Churg-Strauss ou pola aspiración de comida e outro material particulado ao interior do pulmón.

A asociación clave entre o IFNγ e os granulomas é que o IFNγ activa os macrófagos para que sexan máis potentes para matar os organismos intracelulares. A activación dos macrófagos polo IFNγ segregado por células colaboradoras T_h1 en infeccións micobacterianas (tuberculose) permite que os macrófagos superen a inhibición da maduración dos fagolisosomas inducida pola micobacteria (o que lle permite vivir dentro do macrófago). Os primeiros pasos da formación dun granuloma inducido polo IFNγ son a activación de células T axudantes T_h1 pola liberación polos macrófagos de IL-1 e IL-12 en presenza dos patóxenos intracelulares, e a presentación de antíxenos deses patóxenos. Despois, as células T colaboradoras T_h1 agréganse arredor dos macrófagos e liberan o IFNγ, o cal activa os macrófagos. Unha posterior activación dos macrófagos causa un ciclo de aumento na matanza de bacterias intracelulares, e un aumento da presentación de antíxenos ás células T colaboradoras T_h1 e maior liberación de IFNγ. Finalmente, os macrófagos rodean as células T colaboradoras T_h1 e convértense en células de aspecto parecido a fibroblastos, que illan a infección.

Actividade durante o embarazo

As células NK uterinas segregan altos niveis de quimioatractores, como o IFNγ. O IFNγ dilata e adelgaza as paredes das arterias espirais maternas do útero para mellorar o fluxo sanguíneo cara ao sitio de implantación do embrión. Esta remodelación dos vasos axuda ao desenvolvemento da placenta a medida que esta invade o útero na procura de nutrientes. Os ratos knockout para o IFNγ non poden iniciar a modificación normal das arterias da decidua inducida polo embarazo. Estes modelos de ratos mostran cantidades anormalmente baixas de células deciduais ou necrose da decidua.^[15]

Uso terapéutico

O uso terapéutico do IFN-gamma está estudándose para a súa aplicación para tratar certas enfermidades, e nalgúns países foi aprobado o seu uso nalgunhas. Por exemplo, nos Estados Unidos o IFNγ 1b está utilizándose para tratar a enfermidade granulomatosa crónica^[16] e a osteopetrose.^[17]

Non está aprobado o seu uso para tratar a fibrose pulmonar idiopática. En 2002, nos Estados Unidos as afirmacións do fabricante InterMune de que os ensaios en fase III reducían nun 70% a mortalidade destes pacientes, resultaron ser falsas, polo que o executivo xefe da compañía foi acusado de falsificar os datos e condenado por fraude nos tribunais.^[18]

O fármaco está sendo probado para o seu uso no tratamento da ataxia de Friedreich.^[19]

Aínda que non está aprobado oficialmente o seu uso, o IFNγ tamén demostrou ser efectivo no tratamento da dermatite atópica.^{[20][21] [22]}

Interaccións

O IFNγ interacciona co receptor do interferón gamma 1.^[23][24]

Regulación

Hai evidencias de que a expresión do interferón gamma é regulada por un elemento regulador 5' UTR do interferón gamma con pseudonó.^[25] Hai tamén evidencias de que o interferón gamma é regulado directa ou indirectamente polo microARN miR-29.^[26] Ademais, hai evidencia de que a expresión do interferón gamma é regulada por medio do encima GAPDH en células T. Esta interacción ten lugar en elementos ricos en AU situados no 3'UTR, onde a unión da GAPDH impide a tradución do ARNm.^[27]