ダパグリフロジン

ダパグリフロジン（Dapagliflozin）は2型糖尿病治療薬の内、SGLT-2阻害薬に分類される医薬品である。製品名はフォシーガ。(小野薬品工業販売、ブリストル・マイヤーズ製造、アストラゼネカコ・プロモーション)日本では2014年3月24日に製造承認された^[1]。

ダパグリフロジン

IUPAC命名法による物質名
IUPAC名 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
臨床データ
販売名	フォシーガ
法的規制	処方箋医薬品
薬物動態データ
生物学的利用能	78%
血漿タンパク結合	91-92%
代謝	肝および腎代謝
半減期	8.1-12.1時間
排泄	尿(75%), 糞便(21%)
データベースID
CAS番号	461432-26-8
ATCコード	A10BX09 (WHO)
PubChem	CID: 9887712
ChemSpider	8063384
UNII	1ULL0QJ8UC
KEGG	D08897
ChEMBL	CHEMBL429910
別名	BMS-512148
化学的データ
化学式	C21H25ClO6
分子量	408.873 g/mol
SMILES Clc1ccc(cc1Cc2ccc(OCC)cc2)[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O
InChI InChI=1S/C21H25ClO6/c1-2-27-15-6-3-12(4-7-15)9-14-10-13(5-8-16(14)22)21-20(26)19(25)18(24)17(11-23)28-21/h3-8,10,17-21,23-26H,2,9,11H2,1H3/t17-,18-,19+,20-,21+/m1/s1  Key:JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N

適応

• 1型糖尿病
• 2型糖尿病
• 慢性腎臓病＜末期腎不全又は人工透析施行中の患者を除く＞
• 慢性心不全
  • HFpEF - 2019年10月現在、日本を含む国際共同P3試験「DELIVER」を実施中で、予定患者数は約4700例、主要評価項目は「『心血管死』『心不全による入院』『心不全による緊急受診』のいずれかの初回発現までの期間」で、21年6月終了予定^[2]。
  • 新型コロナウイルス感染症 - 2020年4月、P3試験「DARE-19」の実施が発表された^[3]。900例を予定し、主要評価項目は投与開始から30日の全死亡、または臓器障害の新規発症／増悪の初回イベントで、COVID-19患者の重症化の抑制や心血管、呼吸器・腎臓の代償不全の予防に対する効果を検証^[3]。

作用機序

SGLT（英: Sodium-Glucose Co-Transporter： ナトリウム依存性グルコース輸送体）は、細胞表面に存在する膜タンパク質で、ナトリウムとブドウ糖の細胞内への共輸送をつかさどっている。SGLT-2は、SGLTのサブタイプの一つで腎臓近位尿細管に多く存在し、ブドウ糖の尿中からの再取り込みにおいて重要な役割を担っている（SGLT-1は小腸粘膜に多く存在し、食事からのブドウ糖の吸収を担っている）。ダパグリフロジンはこのSGLT-2を選択的に阻害することで、ナトリウムとブドウ糖の原尿中からの再取り込みを抑制し、ブドウ糖の尿中排泄を促進することで、血糖値を低下させる。インスリン非依存性に血糖降下作用を発揮し、高インスリン血症を来たさないため、インスリンの直接作用による副作用（低血糖、体重増加など）が発現しにくいことが期待されている。

臨床試験

治験段階では血糖低下以外に、血圧低下、血清尿酸値低下、コレステロールプロファイルの改善、体重減少も有意に認められた。体重減少効果は主に体液の減少ではなくカロリーの減少に関連するものである^[4][5]。

2024年の二重盲検法ランダム化比較試験において、心不全の患者が服用することで、投与120日時点で死亡や入院による損失を0.9日、240日時点で2.3日、360日時点で4.8日減らせたとの報告がある ^[6]。 2024年の二重盲検法ランダム化比較試験では、急性心不全の患者に対して、利尿薬に併用することで、利尿効果を増強したとの報告がある ^[7]。

副作用

治験時には副作用は17.0%に見られ、その内訳は頻尿（3.6%）、口渇（1.8%）、性器感染症（1.7%）、尿路感染（1.7%）等であった。

添付文書に記載されている重大な副作用は、低血糖、腎盂腎炎、敗血症、脱水、ケトアシドーシスである^[8]。血糖コントロール良好例でも脂肪酸代謝が亢進しケトアシドーシスが起こり得る。

手術後のケトアシドーシス発症リスクを軽減するため、FDAは当薬を手術予定日の少なくとも3日前に、中止することを推奨している^[9]。

• 脱水症 - ナトリウム利尿、浸透圧利尿のため、尿量が約400mL/日増加する。
• 尿路感染症 - 尿糖により細菌感染症が増加する。

市販直後調査の中間報告で3例の死亡例が報告された^[10]。いずれも服用開始から46日 - 約2カ月後で、死因等の詳細は不明または調査中。

体内動態

健常人および2型糖尿病患者を対象としたダパグリフロジンの単回投与漸増試験（SAD）および反復投与漸増試験（MAD）において、ダパグリフロジンの薬物動態が確認された。用量依存的な血中濃度の範囲で、T_maxは1 - 2時間、半減期は約12 - 13時間で、蛋白結合型であり、吸収が速く腎臓からの排泄が少ない薬物であることが確認された^[11]。

ダパグリフロジンの体内動態はBMIや体重による明らかな影響を受けないため、薬物動態学的知見はBMIの高い患者にも適用されると予想される。ダパグリフロジンの尿中グルコース排泄量は、単回投与で最大47g/dayと用量依存的に増加したが、 これはダパグリフロジンの作用機序から予想されることである^[12]。