ブルトン型チロシンキナーゼ

ブルトン型チロシンキナーゼ (Bruton's tyrosine kinase, 略称 Btk または BTK)は 酵素 のひとつで、ヒトでは BTK 遺伝子によりコードされている。 BTKは プロテインキナーゼ であり、リンパ球B細胞 の成熟に重要な役割を果たす。

BTK
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1AWW, 1AWX, 1B55, 1BTK, 1BWN, 1K2P, 1QLY, 2GE9, 2Z0P, 3GEN, 3K54, 3OCS, 3OCT, 3P08, 3PIX, 3PIY, 3PIZ, 3PJ1, 3PJ2, 3PJ3, 4NWM, 4OT5, 4OT6, 4OTF, 4OTQ, 4OTR, 4RFY, 4RFZ, 4RG0, 4YHF, 4Z3V, 4ZLY, 4ZLZ, 5BPY, 5BQ0, 5FBN, 4RX5, 5FBO
識別子
記号	BTK, AGMX1, AT, ATK, BPK, IMD1, PSCTK1, XLA, Bruton tyrosine kinase, IGHD3
外部ID	OMIM: 300300 MGI: 88216 HomoloGene: 30953 GeneCards: BTK
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 X染色体[1] バンド データ無し 開始点 101,349,338 bp[1] 終点 101,390,796 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 X染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 133,443,085 bp[2] 終点 133,484,319 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • 金属イオン結合 • ヌクレオチド結合 • 脂質結合 • 受容体結合 • identical protein binding • protein kinase activity • トランスフェラーゼ活性 • キナーゼ活性 • phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate binding • non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity • ATP binding • 血漿タンパク結合 • protein tyrosine kinase activity 細胞の構成要素 • 細胞質 • 細胞核 • 膜 • 脂質ラフト • extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane • cytoplasmic vesicle • 細胞質基質 • 細胞膜 • perinuclear region of cytoplasm • mast cell granule 生物学的プロセス • transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway • 中胚葉の発生 • intracellular signal transduction • peptidyl-tyrosine autophosphorylation • B cell activation • positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity • transcription, DNA-templated • positive regulation of B cell differentiation • B cell receptor signaling pathway • Fc-epsilon receptor signaling pathway • regulation of cell population proliferation • 適応免疫反応 • アポトーシス • peptidyl-tyrosine phosphorylation • タンパク質リン酸化 • negative regulation of cytokine production • MyD88-dependent toll-like receptor signaling pathway • apoptotic signaling pathway • calcium-mediated signaling • I-kappaB kinase/NF-kappaB signaling • 自然免疫 • regulation of transcription, DNA-templated • cell maturation • 免疫系プロセス • regulation of B cell cytokine production • regulation of B cell apoptotic process • リン酸化 • histamine secretion by mast cell • 有機物への反応 • positive regulation of type III hypersensitivity • 自己リン酸化 • cellular response to reactive oxygen species • cellular response to molecule of fungal origin • positive regulation of type I hypersensitivity • 親和性成熟 • negative regulation of B cell proliferation • cellular response to interleukin-7 • T cell receptor signaling pathway • Gタンパク質共役受容体シグナル伝達経路 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	695	12229
Ensembl	ENSG00000010671	ENSMUSG00000031264
UniProt	Q06187	P35991
RefSeq (mRNA)	NM_001287345 NM_000061 NM_001287344	NM_013482
RefSeq (タンパク質)	NP_000052 NP_001274273 NP_001274274	NP_038510
場所 (UCSC)	Chr X: 101.35 – 101.39 Mb	Chr X: 133.44 – 133.48 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

機能

BTKは、B細胞の成熟などとともに、マスト細胞を高親和性 IgE 受容体を通じて活性化させる。^[5]

Btkは PHドメイン を持ち、これがホスファチジルイノシトール三リン酸 (PIP3)に結合する。PIP3の結合がBtkにホスホリパーゼCをリン酸化させ、PIP₂を加水分解させ、ホスファチジルイノシトールを生成させる。二つのセカンド・メッセンジャー、イノシトール三リン酸 (IP3)と ジアシルグリセロール (DAG)がB細胞内でのシグナルの下流での活性を制御する。

臨床的意義

変異BTKの遺伝子が関与して、 原発性免疫不全症候群 のひとつである X連鎖無ガンマグロブリン血症 (X-linked agammaglobulinemia; XLA, Bruton's agammaglobulinemia)が引き起こされる。 XLA患者おいて、B細胞前駆細胞であるpre-B細胞は骨髄 に正常数みられるが、これらの細胞が成熟出来ず、循環血液へは入っていかない。 BTK遺伝子はX染色体にある^[6] 。少なくとも400種類の 突然変異BTK遺伝子が同定されている。

BTK阻害剤

BTKを阻害する承認薬

• イブルチニブ (PCI-32765)は、選択的ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤。
• チラブルチニブ - 日本では中枢神経系原発リンパ腫・原発性マクログロブリン血症・リンパ形質細胞リンパ腫に対して承認されている。
• ピルトブルチニブ（pirtobrutinib, LOXO-305) - 他のブルトン型チロシンキナーゼ阻害薬に抵抗性または不耐容の再発または難治性のマントル細胞リンパ腫に対して承認されている。
• アカラブルチニブ - 日本では慢性リンパ性白血病に認可されている。

様々な医薬品がBTK阻害剤としては臨床試験にある:^[7]

• フェーズ2：
• フェーズ1:
  • ONO-4059 が 非ホジキンリンパ腫 と慢性リンパ性白血病に対して治験段階であった^[8] 。GS-4059の名称が変更され、NCT02457598として研究されていた。
  • spebrutinib (AVL-292、CC-292) ^[9]
  • BGB-3111 はCLLに対して検証されている^[10] 。これは経口投与される。^[11]
  • HM71224は 自己免疫疾患に対して開発中である。2015年時点、Hanmi製薬 とイーライリリー^[12]が開発している。

発見

ブルトン型チロシンキナーゼ は1993年に発見され、1952年に初めてXLAについて記述したオグデン・ブルトンの名を取って命名された。

相互作用

ブルトン型チロシンキナーゼと相互に作用するのは以下の通り ：

• ARID3A^[13]
• BLNK^[14][15]
• CAV1^[16]
• GNAQ^[17]
• GTF2I^[18][19][20]
• PLCG2^[14][21]
• PRKD1^[22]
• SH3BP5^[23][24]