Fas受容体

Fas受容体（Fasじゅようたい、英: Fas receptor、Fas、FasR）は、ヒトではFAS遺伝子にコードされるタンパク質であり、APO-1（apoptosis antigen 1、APT）、CD95（cluster of differentiation 95）、TNFRSF6（tumor necrosis factor receptor superfamily member 6）という名称でも知られる^[5][6]。Fasはヒト線維芽細胞株FS-7によって免疫化を行ったマウスによって産生されたモノクローナル抗体を用いて最初に同定された。そのため、Fasという名称はFS-7-associated surface antigenの略称に由来する^[7]。

FAS
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 1DDF, 3EWT, 3EZQ, 3THM, 3TJE, 2NA7
識別子
記号	FAS, ALPS1A, APO-1, APT1, CD95, FAS1, FASTM, TNFRSF6, Fas cell surface death receptor
外部ID	OMIM: 134637 MGI: 95484 HomoloGene: 27 GeneCards: FAS
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 10番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 88,953,813 bp[1] 終点 89,029,605 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 19番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 34,290,666 bp[2] 終点 34,327,772 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • キナーゼ結合 • 血漿タンパク結合 • 膜貫通シグナル伝達受容体活性 • シグナルトランスデューサー活性 • identical protein binding • tumor necrosis factor-activated receptor activity • tumor necrosis factor binding • calmodulin binding • シグナル伝達受容体活性 細胞の構成要素 • CD95 death-inducing signaling complex • 膜 • 細胞外領域 • cell surface • エキソソーム • integral component of membrane • 細胞膜 • integral component of plasma membrane • external side of plasma membrane • 細胞死誘導シグナル伝達複合体 • 脂質ラフト • 細胞質基質 • 核内構造体 • ミトコンドリア 生物学的プロセス • renal system process • activation-induced cell death of T cells • tumor necrosis factor-mediated signaling pathway • T cell homeostasis • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand • cellular response to mechanical stimulus • 概日リズム • apoptotic signaling pathway • positive regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway • regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • アポトーシス • activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway • 脾臓発生 • negative thymic T cell selection • regulation of lymphocyte differentiation • necroptotic signaling pathway • motor neuron apoptotic process • 炎症反応 • regulation of myeloid cell differentiation • protein homooligomerization • 毒性物質への反応 • B cell mediated immunity • neuron apoptotic process • positive regulation of protein homooligomerization • cellular response to lithium ion • positive regulation of lymphocyte apoptotic process • negative regulation of apoptotic process • 免疫応答 • 遺伝子発現 • cellular response to hyperoxia • negative regulation of B cell activation • 糖質コルチコイドへの反応 • extrinsic apoptotic signaling pathway in absence of ligand • inflammatory cell apoptotic process • immunoglobulin production • シグナル伝達 • hepatocyte apoptotic process • リポ多糖への反応 • extrinsic apoptotic signaling pathway • regulation of apoptotic process • positive regulation of apoptotic process • regulation of cell population proliferation • negative regulation of extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • 多細胞個体の発生 • extrinsic apoptotic signaling pathway via death domain receptors • positive regulation of protein phosphorylation • regulation of stress-activated MAPK cascade • cellular response to amino acid starvation • Fas signaling pathway • positive regulation of apoptotic signaling pathway • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic signaling pathway • protein-containing complex assembly 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	355	14102
Ensembl	ENSG00000026103	ENSMUSG00000024778
UniProt	P25445	P25446
RefSeq (mRNA)	NM_000043 NM_152871 NM_152872 NM_152873 NM_152874 NM_152875 NM_152876 NM_152877 NM_001320619	NM_001146708 NM_007987
RefSeq (タンパク質)	NP_000034 NP_001307548 NP_690610 NP_690611	NP_001140180 NP_032013
場所 (UCSC)	Chr 10: 88.95 – 89.03 Mb	Chr 10: 34.29 – 34.33 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

Fas受容体は細胞表面に位置する細胞死受容体（英語版）であり、そのリガンドであるFasリガンド（FasL）が結合した場合にプログラム細胞死（アポトーシス）をもたらす。この経路は2つのアポトーシス経路のうちの1つであり、もう1つはミトコンドリアを介した経路である^[8]。

遺伝子

Fas受容体をコードする遺伝子は、ヒトでは10番染色体（英語版）の長腕（10q24.1）、マウスでは19番染色体に位置する。ヒトの遺伝子は+鎖に位置し、長さは25,255塩基対で、タンパク質をコードする9つのエクソンからなる構成をしている。進化的に関連した類似の配列（オルソログ）は、大部分の哺乳類に存在している^[9]。

タンパク質

8種類のスプライスバリアントが同定されており、7種類のアイソフォームへと翻訳される。アポトーシスを誘導するFas受容体がアイソフォーム1とされており、I型膜貫通タンパク質である。他のアイソフォームの多くは稀なハプロタイプであり、多くの場合は疾患と関係している。アポトーシスを誘導する膜貫通型アイソフォームと可溶型アイソフォームは正常な産物であり、選択的スプライシングによるこれらのアイソフォームの産生は細胞毒性を有するRNA結合タンパク質TIA1（英語版）によって調節される^[10]。

成熟型Fasタンパク質は319アミノ酸からなり、48 kDaと予測され、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインの3つのドメインに分けられる。細胞外ドメインは157アミノ酸からなり、システイン残基に富む。膜貫通ドメインと細胞質ドメインはそれぞれ17アミノ酸、145アミノ酸からなる。エクソン1からエクソン5が細胞外領域をコードする。エクソン6は膜貫通領域、エクソン7からエクソン9は細胞内領域をコードする。

機能

Fasはリガンドの結合に伴って細胞死誘導性シグナル伝達複合体（英語版）（death-inducing signaling complex、DISC）を形成する。隣接する細胞の表面の膜に固定されたFasリガンド三量体は、Fasのオリゴマー化を引き起こす。DISC中では、最大5分子から7分子のFasがオリゴマー化することが示唆されている^[11]。

その後のデスドメイン（英語版）（DD）の凝集に伴って、受容体複合体は細胞のエンドソーム装置を介してインターナリゼーションされる。その結果、アダプター分子であるFADDは自身のDDを介してFasのDDに結合できるようになる^[12]。

FADDのN末端近傍にはデスエフェクタードメイン（英語版）（DED）も存在し^[13]、カスパーゼ-8（FLICE）のDEDへの結合を促進する。その後、カスパーゼ-8はp10サブユニットとp18サブユニットへの切断によって自身を活性化し、これら2つのサブユニットは活性型のヘテロ四量体酵素を形成する。活性型のカスパーゼ-8はDISCから細胞質基質へ放出されて他のエフェクターカスパーゼを切断し、最終的にはDNAの分解、膜のブレブの形成やその他アポトーシスの顕著な特徴が引き起こされる。

発がんプログレッションの過程でFasは高頻度でダウンレギュレーションされるか、細胞はアポトーシス抵抗性を獲得するが、Fasは腫瘍の成長を促進することも示されている。Fasはアポトーシス感受性をもたらすにもかかわらず、がん細胞は一般的にFasの構成的活性に依存しており、がんが産生するFasリガンドによって刺激されている^[14]。

マウスモデルではこうしたFasの腫瘍成長促進が示されているが、ヒトのがんゲノミクスデータベースの解析では、FASは3131の腫瘍のデータセットで有意な局所的増幅はみられず、有意な局所的欠失がみられることから^[15]、ヒトではがん抑制因子として機能していることが示唆される。

培養細胞では、FasリガンドはFas受容体を介してさまざまな種類のがん細胞でアポトーシスを誘導する。AOM/DSS誘発性結腸がんやMCA誘発性肉腫のマウスモデルでは、Fasががん抑制因子として作用することが示されている^[16]。さらに、Fas受容体は腫瘍特異的細胞傷害性T細胞（CTL）による抗腫瘍細胞傷害も媒介する^[17]。よく知られた標的に対するCTLの抗腫瘍細胞傷害に加えて、Fasは標的抗原を発現していない（バイスタンダー）細胞に対しても腫瘍細胞死を誘導する別の機能を持つとされる。CTLを介したバイスタンダー細胞死は1986年に報告され^[18]、その後Fasを介した細胞溶解が原因であることがin vitroで示された^[19]。また、二重特異性抗体を用いたin vitroでの研究や^[20]、T細胞とCAR-T細胞を用いたin vivoでの研究でもFasを介したバイスタンダー腫瘍細胞の細胞死が実証されている^[21]。

相互作用

FASは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• CASP8^[22][23][24]
• CASP10（英語版）^[25]
• CFLAR（英語版）^[23][24]
• FADD^{[22][23][26][27][28][29]}
• FASLG^{[22][30][31][32]}
• PDCD6（英語版）^[33]
• SUMO1（英語版）^[34][35]