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Fas受容体

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Fas受容体
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Fas受容体(Fasじゅようたい、: Fas receptorFasFasR)は、ヒトではFAS遺伝子にコードされるタンパク質であり、APO-1(apoptosis antigen 1、APT)、CD95(cluster of differentiation 95)、TNFRSF6(tumor necrosis factor receptor superfamily member 6)という名称でも知られる[5][6]。Fasはヒト線維芽細胞株FS-7によって免疫化を行ったマウスによって産生されたモノクローナル抗体を用いて最初に同定された。そのため、Fasという名称はFS-7-associated surface antigenの略称に由来する[7]

概要 PDBに登録されている構造, PDB ...

Fas受容体は細胞表面に位置する細胞死受容体英語版であり、そのリガンドであるFasリガンド(FasL)が結合した場合にプログラム細胞死アポトーシス)をもたらす。この経路は2つのアポトーシス経路のうちの1つであり、もう1つはミトコンドリアを介した経路である[8]

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遺伝子

Fas受容体をコードする遺伝子は、ヒトでは10番染色体英語版の長腕(10q24.1)、マウスでは19番染色体に位置する。ヒトの遺伝子は+鎖に位置し、長さは25,255塩基対で、タンパク質をコードする9つのエクソンからなる構成をしている。進化的に関連した類似の配列(オルソログ)は、大部分の哺乳類に存在している[9]

タンパク質

8種類のスプライスバリアントが同定されており、7種類のアイソフォームへと翻訳される。アポトーシスを誘導するFas受容体がアイソフォーム1とされており、I型膜貫通タンパク質である。他のアイソフォームの多くは稀なハプロタイプであり、多くの場合は疾患と関係している。アポトーシスを誘導する膜貫通型アイソフォームと可溶型アイソフォームは正常な産物であり、選択的スプライシングによるこれらのアイソフォームの産生は細胞毒性を有するRNA結合タンパク質TIA1英語版によって調節される[10]

成熟型Fasタンパク質は319アミノ酸からなり、48 kDaと予測され、細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞質ドメインの3つのドメインに分けられる。細胞外ドメインは157アミノ酸からなり、システイン残基に富む。膜貫通ドメインと細胞質ドメインはそれぞれ17アミノ酸、145アミノ酸からなる。エクソン1からエクソン5が細胞外領域をコードする。エクソン6は膜貫通領域、エクソン7からエクソン9は細胞内領域をコードする。

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機能

要約
視点

Fasはリガンドの結合に伴って細胞死誘導性シグナル伝達複合体英語版(death-inducing signaling complex、DISC)を形成する。隣接する細胞の表面の膜に固定されたFasリガンド三量体は、Fasのオリゴマー化を引き起こす。DISC中では、最大5分子から7分子のFasがオリゴマー化することが示唆されている[11]

その後のデスドメイン英語版(DD)の凝集に伴って、受容体複合体は細胞のエンドソーム装置を介してインターナリゼーションされる。その結果、アダプター分子であるFADDは自身のDDを介してFasのDDに結合できるようになる[12]

FADDのN末端近傍にはデスエフェクタードメイン英語版(DED)も存在し[13]カスパーゼ-8(FLICE)のDEDへの結合を促進する。その後、カスパーゼ-8はp10サブユニットとp18サブユニットへの切断によって自身を活性化し、これら2つのサブユニットは活性型のヘテロ四量体酵素を形成する。活性型のカスパーゼ-8はDISCから細胞質基質へ放出されて他のエフェクターカスパーゼを切断し、最終的にはDNAの分解、膜のブレブの形成やその他アポトーシスの顕著な特徴が引き起こされる。

発がんプログレッションの過程でFasは高頻度でダウンレギュレーションされるか、細胞はアポトーシス抵抗性を獲得するが、Fasは腫瘍の成長を促進することも示されている。Fasはアポトーシス感受性をもたらすにもかかわらず、がん細胞は一般的にFasの構成的活性に依存しており、がんが産生するFasリガンドによって刺激されている[14]

マウスモデルではこうしたFasの腫瘍成長促進が示されているが、ヒトのがんゲノミクスデータベースの解析では、FASは3131の腫瘍のデータセットで有意な局所的増幅はみられず、有意な局所的欠失がみられることから[15]、ヒトではがん抑制因子として機能していることが示唆される。

培養細胞では、FasリガンドはFas受容体を介してさまざまな種類のがん細胞でアポトーシスを誘導する。AOM/DSS誘発性結腸がんやMCA誘発性肉腫のマウスモデルでは、Fasががん抑制因子として作用することが示されている[16]。さらに、Fas受容体は腫瘍特異的細胞傷害性T細胞(CTL)による抗腫瘍細胞傷害も媒介する[17]。よく知られた標的に対するCTLの抗腫瘍細胞傷害に加えて、Fasは標的抗原を発現していない(バイスタンダー)細胞に対しても腫瘍細胞死を誘導する別の機能を持つとされる。CTLを介したバイスタンダー細胞死は1986年に報告され[18]、その後Fasを介した細胞溶解が原因であることがin vitroで示された[19]。また、二重特異性抗体を用いたin vitroでの研究や[20]T細胞CAR-T細胞を用いたin vivoでの研究でもFasを介したバイスタンダー腫瘍細胞の細胞死が実証されている[21]

相互作用

FASは次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

出典

関連文献

外部リンク

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