RNA活性化

RNA活性化（アールエヌエーかっせいか、英: RNA activation、RNAa）は、プロモーターを標的とした低分子二重鎖RNA（dsRNA）が転写／エピジェネティックレベルで標的遺伝子の発現を誘導する、低分子RNA誘導およびアルゴノート依存性の遺伝子制御現象である。RNAaは、2006年に発表されたLiらのPNAS論文で初めて報告され^[1]、このような遺伝子活性化現象を表すために、RNA干渉（RNAi）^[1]と対比させて「RNAa」という用語が作られた。RNAaを引き起こすdsRNAは、低分子活性化RNA（英: small activating RNA、saRNA）と呼ばれている^[2]。ヒトの細胞でRNAaが発見されて以来、他の多くのグループが、ヒト、非ヒト霊長類、ラットおよびマウスなどの異なる哺乳動物種や^[3][4][5][6]、植物^[7]、線虫^[8][9]で同様の観察を行い、RNAaが進化的に保存された遺伝子制御機構であることが示唆されている。

RNAaは一般的に、外因性と内因性の2つのカテゴリーに分類される。外因性RNAaは、遺伝子のプロモーター^[1]や3'末端^[10]などの非コード配列を標的として人工的に設計されたsaRNAによって引き起こされるもので、これらのsaRNAは化学的に合成されたり^[1]、短ヘアピンRNA（shRNA）として発現させたりすることができる^[4]。一方、内在性RNAaでは、遺伝子発現のアップレギュレーションは、哺乳類細胞^[11][12]や線虫のmiRNA、線虫の22G RNA^[9]など、自然に存在する内在性低分子RNAによって導かれる^[8]。

機構

RNAaの分子メカニズムは完全には解明されていない。RNAiと同様に、哺乳類のRNAaは、アルゴノートタンパク質のAgoクレードのメンバー（特にAgo2）を必要とするが^[1][13]、RNAiとは異なる動態を持つことが明らかになっている^[14]。RNAiとは対照的に、プロモーターを標的としたsaRNAは、エピジェネティックな変化に伴う遺伝子発現の長期的な活性化を誘導する^[15]。現在のところ、saRNAは最初にAgoタンパク質によってロードされ、処理されてAgo-RNA複合体を形成し、次にRNAによってプロモーター標的に誘導されると考えられている。その標的は、プロモーター^[6][13]または染色体DNAと重複する非コード転写物の可能性がある^[15][16]。RNAをロードしたAgoは、次に、核DNAヘリカーゼIIとしても知られるRHA（英語版）や、CTR9（英語版）などの他のタンパク質を動員して、RNA誘導転写活性化（RITA）複合体を形成する。RITAはRNAP IIと直接相互作用することで転写開始を促進し、H2Bのユビキチン化を刺激することで有効な転写伸長を促進する^[17][18]。

内因性RNAa

2008年、Placeらは、いくつかのヒト遺伝子のプロモーター上にmiRNA miR-373の標的を同定し、miR-373の模倣体をヒト細胞に導入すると、予測される標的遺伝子の発現が誘導されることを発見した。この研究は、RNAaが天然に存在する非コードRNA（ncRNA）によって媒介される可能性があることを示す最初の例となった^[11]。2011年、Huangらはさらに、マウス細胞を用いて、miRNAを介した内因性RNAaが生理学的状況で機能し、がん細胞が成長の優位性を得るために利用している可能性があることを実証した^[12]。それ以来、多くのmiRNAが、遺伝子プロモーター^{[19][20][21][22]}またはエンハンサー^[23]を標的とすることで遺伝子の発現をアップレギュレートし、それによって重要な生物学的役割を果たしていることが明らかになった。その好例が、卵巣がんで増幅により過剰発現しているmiR-551b-3pである^[21]。miR-551b-3pは、STAT3のプロモーターを標的としてその転写を増加させることにより、卵巣がん細胞にアポトーシスに対する抵抗性と増殖の優位性をもたらす^[21]。

線虫の皮下胚葉細胞では、lin-4（英語版） miRNAの転写は、そのプロモーターにある保存されたlin-4相補的要素に結合するlin-4自身によって正に制御されており、正の自己調節ループを構成している^[9][24]。

線虫では、アルゴノートCSR-1は、RNA依存性RNAポリメラーゼに由来する22G低分子RNAと相互作用し、生殖細胞系発現の転写物に対するアンチセンスを用いて、エピジェネティックな活性化を促進することにより、Piwi（英語版）-piRNA（英語版）を介したサイレンシングからこれらのmRNAを保護している^[25][26]。

哺乳類細胞において、内在性RNAaによる遺伝子制御がどの程度広く行われているかは、現在のところ不明である。これまでの研究で、miRNA^[27]とAgoタンパク質（Ago1）^[28]の両方が、ヒトゲノムの多数の部位、特にプロモーター領域に結合し、遺伝子の転写に大きなプラス効果をもたらすことが明らかになっている。

応用

RNAaは、ベクターを用いた遺伝子の大量発現の代わりに、遺伝子機能を研究するために用いられてきた^[29]。これまでの研究により、生体内（in vivo）でのRNAaの存在が証明されており、がんや非がん性疾患の治療に応用できる可能性がある^{[4][30][31][32][33][34][35][36]}。

2016年6月、英国のMiNA Therapeutics社は、CEBPA（英語版）遺伝子の活性化を試み、肝臓がん患者を対象とした初のsaRNA医薬品MTL-CEBPAの第I相試験の開始を発表した^[37][38]。