과배란 유도

과배란 유도(controlled ovarian hyperstimulation)는 보조생식기술에 사용되는 기술로, 여러 난포에서 배란을 유도하기 위해 배란 촉진제를 사용한다.^[1] 이 여러 난포는 난자 채취를 통해 시험관내수정 (IVF)에 사용하거나, 배란될 시간을 주어 일반적인 수보다 많은 난자가 배란되는 과배란을 유도할 수 있다.^[2] 일반적으로 최소 두 개 이상의 난자가 배란되는 것을 의미한다. 배란된 난포가 자연적인 또는 인공수정을 통해 생체 내에서 수정되면 다태 임신의 위험이 매우 높다.

이 문서에서는 별도로 명시하지 않는 한, 과배란 유도는 IVF의 일부로서의 과배란 유도를 의미한다. 이와 대조적으로 배란 유도는 IVF를 수반하지 않는 난소 자극으로, 하나 또는 두 개의 배란 난포를 발달시키는 것을 목표로 한다.^[3]

절차

반응 예측

반응 예측 변수는 배란 억제 프로토콜뿐만 아니라 과배란 유도에 사용되는 약물의 용량을 결정한다. 난소 예비력을 기반으로 한 반응 예측은 상당히 높은 생존 출산율, 낮은 총 비용 및 더 높은 안전성을 제공한다.^[4]

이러한 검사의 임신 예측 정확도가 낮을 수 있으므로, 반응 예측 변수의 불량한 결과만을 근거로 첫 IVF 시도에서 누구도 배제하지 않는 것이 일반적으로 합의되어 있다.^[5]

동난포 수

성선 자극 호르몬에 대한 반응은 질식 초음파로 측정되는 동난포 수 (AFC)를 통해 대략적으로 추정할 수 있으며, 이는 난소에 남아 있는 원시 난포의 수를 반영한다.^[6]

"난소 반응 불량"의 정의는 표준 과배란 유도 프로토콜, 즉 최대 자극 후 4개 미만의 난자가 채취되는 경우이다.^{[5][note 1]} 반면에 "과잉 반응"이라는 용어는 표준 과배란 유도 프로토콜 후 15개 또는 20개 이상의 난자가 채취되는 것을 의미한다.^[5] 질식 초음파를 통해 반응 불량자 대 정상 반응자 대 과잉 반응자를 예측하는 데 사용되는 기준치는 문헌마다 다르며, 불량 반응의 가능성이 있는 AFC는 3 미만에서 12 미만으로 다양하며, 이는 주로 난포를 동난포라고 부르는 크기 정의의 차이에서 기인한다.

다음 표는 동난포를 직경 약 2–8 mm인 것으로 정의한다.^[6]

동난포 수	분류[6]	대략적인 예상 반응[6]	위험[6]	임신율[6]	권장사항[6]
4개 미만	매우 낮음	매우 불량 또는 없음	취소될 주기 예상	1개 난자 시 0–7%[7]	IVF 시도 불가
4-7개	낮음	가능성/확실히 불량 반응	평균 이상의 IVF 주기 취소율	15%[7]	고용량의 성선 자극 호르몬 필요성 높음
8-10개	감소됨	평균보다 낮음	평균 이상의 IVF 주기 취소율	약간 감소됨[6]
11-14개	정상 (그러나 중간)	때때로 낮지만, 보통 충분함	IVF 주기 취소 위험 약간 증가	"최고" 그룹에 비해 약간 감소됨[6]
15-30개	정상 (양호)	우수	IVF 주기 취소 위험 매우 낮음. 난소 과자극 위험 약간 있음	그룹 전체적으로 최상[6] 약 35%[7]	저용량의 성선 자극 호르몬
30개 초과	높음	높을 가능성 있음	과자극 및 난소과자극증후군	그룹 전체적으로 매우 양호, 그러나 잠재적인 난자 질 문제[6]	저용량의 성선 자극 호르몬

IVF에서 난소 반응 불량의 발생률은 10%에서 20%에 이른다.^[5] 고령의 반응 불량자는 젊은 반응 불량자보다 임신율이 더 낮다 (각각 1.5–12.7% 대 13.0–35%).^[7] 또한, 반대로, 젊은 여성에서 반응 불량자의 유병률은 고령 여성보다 낮으며, 43–44세 여성의 50%가 반응 불량자로 나타난다.^[5]

기타 반응 예측 변수

• 순환하는 항뮐러관 호르몬 (AMH)은 난소 자극에 대한 과도하고 불량한 반응을 예측할 수 있다. 시험관내수정에 대한 NICE 가이드라인에 따르면, 항뮐러관 호르몬 수치가 5.4 pmol/L (0.8 ng/mL) 이하이면 난소 과배란 유도에 대한 낮은 반응을 예측하고, 25.0 pmol/L (3.6 ng/mL) 이상이면 높은 반응을 예측한다.^[8] 과도한 반응 예측에 대한 AMH의 민감도와 특이도는 각각 82%와 76%이다.^[9] 전반적으로 AFC 및 기초 FSH보다 우수할 수 있다.^[10] 성선 자극 호르몬 투여량을 AMH 수준에 맞춰 조정하면 과도한 반응 및 주기 취소 발생률을 줄이는 것으로 나타났다.^[5]
• 상승된 기초 여포자극호르몬 (FSH) 수치는 자극을 위해 더 많은 앰플의 성선 자극 호르몬이 필요함을 의미하며, 반응 불량으로 인한 취소율이 더 높다.^[11] 그러나 한 연구에서는 이 방법 자체가 AMH 단독보다 좋지 않다는 결과가 나왔으며, AMH의 생존 출산율은 24%인 반면 FSH는 18%였다.^[5]
• 고령 임신은 난소 과배란 유도의 성공률을 감소시킨다. IUI와 결합된 난소 과배란 유도에서, 38-39세 여성은 처음 두 주기 동안 합리적인 성공률을 보이는 것으로 나타났으며, 주기당 전체 생존 출산율은 6.1%였다.^[12] 그러나 40세 이상 여성의 경우, 주기당 전체 생존 출산율은 2.0%이며, 단일 COH/IUI 주기 후에는 이점이 없는 것으로 보인다.^[12] 따라서 40세 이상 여성의 경우, 한 번의 COH/IUI 주기 실패 후 시험관내수정을 고려하는 것이 권장된다.^[12]
• 체질량 지수^[13]
• 이전 과배란 유도 경험^[13]
• 월경 주기의 길이, 주기가 짧을수록 반응이 불량한 것과 관련이 있다.^[5]
• 이전 난소 수술.^[5]

과배란 유도 약물

FSH 제제

나이, 동난포 수 (AFC) 및 월경 주기 3일째 채취한 내인성 혈청 FSH를 통해 추정되는 FSH 제제의 초기 용량 노모그램.^[5] 노모그램에 예시가 주어져 있는데, 32세의 나이와 12개의 AFC는 중간 선상에 한 점을 만들고, FSH 5 IU/L까지 계속되면 거의 200 IU/L의 초기 FSH 용량을 초래한다.

나이, 항뮐러관 호르몬 (AMH) 및 월경 주기 3일째 채취한 내인성 혈청 FSH를 통해 추정되는 FSH의 초기 용량 노모그램 (이전 노모그램과 동일하나 AFC 대신 AMH 사용).^[5]

대부분의 환자에게는 주사 가능한 성선 자극 호르몬 제제, 주로 FSH 제제가 사용된다. 성선 자극 호르몬의 임상적 선택은 가용성, 편의성 및 비용에 따라 달라져야 한다.^[14] 최적 용량은 주로 임신율과 난소과자극증후군 위험 사이의 절충점이다.^[13] 한 메타 분석 결과, IVF를 받는 39세 미만의 정상 반응자로 추정되는 환자의 최적 일일 재조합 FSH 자극 용량은 150 IU/일이었다.^[15] 고용량과 비교했을 때, 이 용량은 난자 채취량이 약간 낮았지만 임신율 및 배아 동결 보존율은 유사했다.^[15] 반응 불량이 예상되는 여성의 경우, 하루 150 IU 이상의 FSH 용량으로 시작해도 이점이 없을 수 있다.^[5]

중간 용량으로 사용될 때, 장기 작용 FSH 제제는 일일 FSH와 비교하여 생존 출산율 및 난소 과자극 증후군 위험과 관련하여 동일한 결과를 나타낸다. 장기 작용 FSH 제제는 저용량 (60 ~ 120 μg의 코리폴리트로핀 알파)을 사용할 때 일일 FSH보다 생존 출산율을 감소시킬 수 있다.^[16]

재조합 FSH (rFSH)는 배란 억제에 사용되는 프로토콜과 관계없이 성선 자극 호르몬 제제의 다른 어떤 유형과 비교했을 때 생존 출산율 면에서 동일하게 효과적인 것으로 보인다.^[14]

일반적으로 약 8~12일 동안 주사가 필요하다.^[17]

FSH 대체 및 보완제

FSH 제제에 추가적으로 재조합 hCG를 투여하는 것은 유의미한 유익한 효과가 없다.^[18] hCG는 폐경기 여성의 소변에서 추출한 FSH이다.

성선 자극 호르몬과 함께 클로미펜을 사용하는 것은 생존 출산율에 거의 또는 전혀 차이가 없을 수 있지만 난소 과자극 증후군 발생 가능성을 낮출 수 있다.^[19] 한 체계적인 문헌 고찰에 따르면, 저용량 성선 자극 호르몬과 함께 클로미펜 시트레이트를 사용하는 것(다음 섹션에서 설명하는 GnRH 길항제 프로토콜에서)은 표준 고용량 FSH 요법과 비교했을 때 임신율 향상 및 더 많은 난자 채취 경향을 보였다.^[20] 이러한 프로토콜은 FSH 제제의 저용량 사용을 가능하게 하여 주기당 비용을 낮추므로, 특히 비용이 주요 제한 요소인 경우에 유용하다.^[20]

FSH에 추가적으로 재조합 황체형성호르몬 (rLH)을 사용하는 것은 임신율을 증가시킬 가능성이 있지만, 생존 출산율 또한 증가하는지는 확실하지 않다.^[21] IVF의 일환으로 과배란 유도를 받는 여성의 후기 여포기 동안 FSH를 대체하기 위해 저용량 인간 융모성 생식선 자극호르몬 (hCG)을 사용하는 것은 임신율에 거의 또는 전혀 차이가 없을 수 있으며, 채취되는 난자 수는 비슷하지만 FSH 지출이 줄어들 수 있다.^[22] 길항제 프로토콜로 난소 자극을 하기 전 경구 피임약 사전 치료는 생존 출산율 또는 지속 임신율을 감소시킬 가능성이 있으며, 프로게스테론 단독 사전 치료가 생존 출산율 또는 지속 임신율에 어떤 영향을 미치는지 불확실하다.^[23] 다른 자극 프로토콜의 경우, 경구 피임약 및 프로게스테론 단독 사전 치료에 대한 증거는 불확실하다.^[23]

연구 결과는 상충되지만, IVF 주기에서 메트포르민 치료를 보완적으로 사용하는 것은 난소 과자극 증후군의 위험을 줄이고 생존 출산율을 증가시킬 수 있다.^[24]

자발 배란 억제

시험관내수정 (IVF)과 함께 사용되는 과배란 유도는 자발적인 배란을 피해야 하는데, 이는 난관이나 자궁에서 성숙 난자를 채취하는 것이 난포에서 채취하는 것보다 훨씬 어렵기 때문이다. 배란 억제를 달성하기 위한 주요 요법은 다음과 같다.

• 성선 자극 호르몬 과배란 유도 요법을 시작하기 전에 지속적으로 성선자극호르몬분비호르몬 작용제를 투여하는 것. 생리학적으로 GnRH 작용제는 일반적으로 신체에서 주기적으로 분비되어 배란을 유발하는 황체형성호르몬을 포함한 정상적인 성선 자극 호르몬 분비를 증가시키지만, GnRH 작용제의 지속적인 외인성 투여는 신체에서 생리적인 성선 자극 호르몬 생산을 중단시키는 반대 효과를 갖는다.
• GnRH 길항제 투여는 일반적으로 성선 자극 호르몬 투여 후 및 난자의 최종 성숙 유도 전 자극 주기에서 중간 여포기에 투여된다. 현재 불임 치료에 사용 허가된 GnRH 길항제는 세트로렐릭스(cetrorelix)와 가니렐릭스(ganirelix)이다. GnRH 길항제 주기에서는 과배란 유도 약물이 일반적으로 이전 자연 월경의 둘째 또는 셋째 날에 시작된다.^[25]

작용제 vs 길항제

임신율에 관해서는 GnRH 작용제 프로토콜을 선택하는 것이 GnRH 길항제 프로토콜을 선택하는 것과 거의 동일하게 효율적이다.^[5][14] 그럼에도 불구하고 두 프로토콜은 여러 측면에서 차이가 있다.

• 실제적으로 GnRH 길항제 프로토콜에서 과배란 유도 시점과 난자 채취일은 이전 월경 주기의 자발적인 시작 후에 맞춰야 하는 반면, GnRH 작용제 프로토콜에서는 실제적인 필요에 맞춰 일정을 시작할 수 있다.
• GnRH 작용제 투여 시작 시점은 성선 자극 호르몬 투여 전 14~18일의 장기 프로토콜부터 성선 자극 호르몬 투여 시점부터 시작하는 단기 프로토콜까지 다양할 수 있다. 그 기간은 3일부터 최종 성숙 유도까지 가능하다. 장기 GnRH 작용제 프로토콜은 높은 임신율과 관련이 있지만, 단기 GnRH 작용제 프로토콜과 비교하여 더 높은 생존 출산율에 대한 충분한 증거는 없다.^[26]
  GnRH 길항제의 경우, 월경 시작 다음 날부터 투여하는 것이 난포 직경이 12mm에 도달했을 때 시작하는 것보다 더 많은 성숙 난자와 관련이 있었다.^[27]
• 주기당 시간에 관해서는, GnRH 길항제 프로토콜을 사용하는 주기 기간은 일반적으로 표준 장기 GnRH 작용제 프로토콜을 사용하는 주기 기간보다 상당히 짧아서, 주어진 기간 내에 더 많은 주기를 가질 수 있으며, 이는 임신할 시간이 제한적인 여성에게 유리하다.^[5]
• 동난포 수에 관해서는, GnRH 길항제 프로토콜에서 초기 난포 모집 및 선택은 외인성 과배란 유도 시작 전에 내인성 내분비 인자에 의해 이루어진다. 이는 표준 장기 GnRH 작용제 프로토콜과 비교하여 성장하는 난포의 수가 더 적다. 이는 고반응이 예상되는 여성에게 유리하며, 따라서 난소과자극증후군의 위험을 감소시킨다.^[5]
• 후속 최종 성숙 유도에 관해서는, GnRH 작용제 프로토콜 사용은 이 목적으로 인간 융모성 생식선 자극호르몬 (HCG 또는 hCG)의 후속 사용을 필요로 하는 반면, GnRH 길항제 프로토콜 사용은 또한 최종 난자 성숙을 위해 GnRH 작용제를 후속적으로 사용할 수 있게 한다. hCG 대신 GnRH 작용제를 최종 난자 성숙에 사용하는 것은 난소 과자극 증후군 위험을 제거하는 동시에 IVF 후 출산율이 약 6% 감소한다.^[28]
• 작용제 프로토콜과 달리, 길항제 프로토콜은 GnRH 수용체가 단순히 차단되지만 기능적이기 때문에 빠르게 가역적이다. 길항제와 경쟁할 만큼 충분한 GnRH 작용제를 투여하면 FSH와 LH가 방출되고, 이는 이후 에스트로겐 방출을 증가시킨다.
• GnRH 작용제 프로토콜에서는 에스트로겐 결핍 증상(예: 안면 홍조, 질 건조)의 위험이 있다. 이는 뇌하수체 성선 자극 세포가 탈감작되어 수용체 수가 감소했기 때문이다. 반면 길항제 프로토콜에서는 FSH 자극 후에 투여가 이루어지므로 에스트로겐 수치가 증가하여 결핍 증상이 없다.

따라서 요약하면, GnRH 길항제 프로토콜은 시간 조절이 더 어려울 수 있지만, 주기 기간이 짧고 난소 과자극 증후군 위험이 적거나 심지어 제거된다.

GnRH 길항제 프로토콜은 예상되는 반응 불량자 및 과반응자에게 전반적으로 더 나은 결과를 제공한다. 첫 IVF를 받는 여성 중 반응 불량(DSL 분석을 통한 AMH 수치 5 pmol/L 미만)이 예상되는 여성을 대상으로 한 이러한 프로토콜 연구에서 GnRH 길항제 프로토콜 사용은 주기 취소율이 크게 감소(교차비 0.20)했으며, GnRH 작용제 프로토콜에 비해 성선 자극 호르몬 자극 일수가 적었다(10일 대 14일).^[5] 고반응자에게 GnRH 길항제 프로토콜을 사용하면 임상 임신율이 유의하게 높아졌다(62% 대 32%).^[5]

장기 GnRH 프로토콜은 단기 또는 초단기 GnRH 작용제 프로토콜보다 임신율이 더 높을 가능성이 있다.^[23] 성선 자극 호르몬 투여 시작 시 GnRH 작용제 투여를 중단하거나 줄이는 것이 임신율 감소로 이어진다는 증거는 없다.^[14]

모니터링

에스트라디올 수치를 자주 확인하고 부인과 초음파를 통해 난포 성장을 모니터링하는 등의 동시 모니터링이 이루어진다. 코크란 검토(2021년 업데이트)에 따르면 초음파 (TVUS) 및 혈청 에스트라디올을 통한 주기 모니터링과 초음파만으로 모니터링하는 것 사이에 임신율 및 난소과자극증후군 (OHSS) 발생률에 차이가 없었다.^[29]

난포의 성숙을 추적하거나 감독하여 난자 채취 시기를 적절하게 결정한다. 2D 초음파가 일반적으로 사용된다. 자동 난포 추적은 보조생식술의 임상 결과를 개선하는 것으로 보이지 않는다.^[30]

채취

시험관내수정 (IVF)과 함께 사용되는 난소 과배란 유도는 인간 융모성 생식선 자극호르몬 (hCG)을 이용한 최종 난자 성숙 유도 또는 배란 억제를 위해 GnRH 길항제 프로토콜이 사용되는 경우 GnRH 작용제를 이용한 유도 후에 이루어질 수 있다. 그 후 난포가 파열되기 직전에 질식 난자 채취가 수행된다.

최종 성숙 유도 없이 난소 과배란 유도를 하는 코스팅(coasting)이 OHSS의 위험을 줄이는지는 불확실하다.^[23]

위험

과배란 유도와 관련된 가장 큰 위험은 아마도 난소과자극증후군 (OHSS)일 것이다. OHSS는 최종 난자 성숙을 위한 "유도" 주사 후, 수많은 난포에 의한 과도한 VEGF 생성이 전신적으로 작용할 때 발생한다. 이는 혈액에서 복부 및 폐 주변 공간을 포함한 "제3 공간"으로 체액 이동을 초래할 수 있다. 이로 인해 숨쉬거나 움직이는 것이 어렵고 고통스러울 수 있으며, 극히 드문 경우에는 치명적일 수도 있다. 중증 사례는 종종 입원, 복부에서 체액 제거 및 혈액 내 체액 보충을 필요로 한다. OHSS는 20개 이상의 난포가 발달하는 고반응자에게서 가장 흔하며, 거의 항상 hCG로 유도될 때 발생한다. OHSS 위험을 크게 줄이는 한 가지 방법은 hCG 대신 GnRH 작용제로 유도하는 것이다. 이는 자연 주기에서 난자를 성숙시키는 것과 동일한 호르몬인 LH의 뇌하수체에서 급증을 초래한다. LH는 hCG보다 반감기가 훨씬 짧아서, 난자 채취 시점, 즉 유도 후 약 36시간까지 거의 모든 LH가 제거된다. OHSS의 발달 징후는 이때쯤 사라진다. 그러나 드문 경우에 중증 OHSS가 계속 발달할 수 있다. 작용제 유도만으로 hCG 없이 신선 배아 이식을 했을 때 성공률이 감소한다는 보고가 있으므로, 대부분의 센터에서는 작용제로만 유도된 주기에서는 모든 배아를 동결시킨다.

난소 과배란 유도는 불임 자체의 혼란 변수를 중화할 때 자궁경부암이나 난소암 또는 자궁내막암의 위험 증가와 관련이 없는 것으로 보인다.^[31] 또한, 유방암 위험 증가에도 영향을 미치지 않는 것으로 보인다.^[32]

대안

 보조생식기술 문서에 이 부분의 추가 정보가 있습니다.

• 배란 유도는 IVF를 수반하지 않는 난소 자극으로, 하나 또는 두 개의 배란 난포를 발달시키는 것을 목표로 한다 (이러한 치료에서 성관계 자제를 권장하기 전의 최대 난포 수).^[3] 이는 과배란 유도보다 저렴하고 수행하기 쉬우므로, 무배란 및 희소배란을 포함한 월경 장애에서 선호되는 초기 자극 프로토콜이다.
• 체외 성숙은 난포를 시험관 내에서 성숙시키는 것으로, 이 기술로는 난소 과배란 유도가 필수적이지 않다. 오히려 난자는 IVF를 통한 수정 전에 신체 밖에서 성숙할 수 있다. 따라서 성선 자극 호르몬을 체내에 주사할 필요가 없거나, 최소한 더 낮은 용량을 주사할 수 있다.^[33] 그러나 이 기술의 효과와 안전성을 입증할 충분한 증거는 아직 없다.^[33]

내용주

1. Definition by the 유럽인간생식배아학회 Consensus Conference