글리세롤 3-인산 탈수소효소

글리세롤 3-인산 탈수소효소(영어: glycerol 3-phosphate dehydrogenase, GPDH)는 다이하이드록시아세톤 인산을 sn-글리세롤 3-인산으로 가역적 산화환원 전환하는 반응을 촉매하는 효소이다.^[2]

글리세롤 3-인산 탈수소효소 (NAD+)
사람의 글리세롤 3-인산 탈수소효소의 결정학적 구조[1]
식별자
EC 번호	1.1.1.8
CAS 번호	9075-65-4
데이터베이스
IntEnz	IntEnz view
BRENDA	BRENDA entry
ExPASy	NiceZyme view
KEGG	KEGG entry
MetaCyc	metabolic pathway
PRIAM	profile
PDB 구조	RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
유전자 온톨로지	AmiGO / QuickGO
검색 PMC articles PubMed articles NCBI proteins

글리세롤 3-인산 탈수소효소 (퀴논)
식별자
EC 번호	1.1.5.3
CAS 번호	9001-49-4
데이터베이스
IntEnz	IntEnz view
BRENDA	BRENDA entry
ExPASy	NiceZyme view
KEGG	KEGG entry
MetaCyc	metabolic pathway
PRIAM	profile
PDB 구조	RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum
검색 PMC articles PubMed articles NCBI proteins

NAD-의존성 글리세롤 3-인산 탈수소효소 N-말단
아르트로박터 종의 n-(1-D-카복실레틸)-L-노르발린 탈수소효소의 결정 구조
식별자
상징	NAD_Gly3P_dh_N
Pfam	PF01210
Pfam clan	CL0063
InterPro	IPR011128
PROSITE	PDOC00740
SCOP	1m66
SUPERFAMILY	1m66
가능한 단백질 구조: Pfam 구조 PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum 구조 요약

NAD-의존성 글리세롤 3-인산 탈수소효소 C-말단
아르카에오글로부스 풀기두스(archaeoglobus fulgidus)의 글리세롤 3-=인산 탈수소효소의 구조
식별자
상징	NAD_Gly3P_dh_C
Pfam	PF07479
Pfam clan	CL0106
InterPro	IPR006109
PROSITE	PDOC00740
SCOP	1m66
SUPERFAMILY	1m66
가능한 단백질 구조: Pfam 구조 PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum 구조 요약

글리세롤 3-인산 탈수소효소는 탄수화물 대사와 지질 대사의 사이에서 중요한 연결 고리 역할을 한다. 또한 미토콘드리아의 전자전달계로의 주요 전자 공급원이다.

글리세롤 3-인산 탈수소효소에 대한 이전 용어로는 알파 글리세롤 3-인산 탈수소효소 및 글리세롤인산 탈수소효소 등이 있다. 그러나 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 기질이 알코올이 아닌 알데하이드인 글리세르알데하이드 3-인산 탈수소효소(GAPDH)와 동일하지 않다.

대사 기능

글리세롤 3-인산 탈수소효소는 지질 생합성에서 중요한 역할을 한다. 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원함으로써 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 글리세롤 3-인산을 글리세롤로 신속하게 탈인산화한다.^[3] 또한 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 미토콘드리아 내막을 가로질러 산화환원 전위를 유지하는 데 관여하는 효소 중 하나이다.^[3]

맥주효모균(Saccharomyces cerevisiae)의 발효 및 산화적 포도당 대사의 개략도. (A) 두 개의 당 인산화 반응을 포함하는 해당과정의 상단부. (B) 과당 1,6-이중인산 알돌레이스에 의한 6탄소 분자의 2분자 삼탄당 인산으로의 분해. (C) 삼탄당 인산 이성질화효소에 의한 다이하이드록시아세톤 인산과 글리세르알데하이드 3-인산의 상호전환. (D) 글리세롤 3-인산 탈수소효소에 의해 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원시킨 후, 글리세롤 3-인산가수분해효소에 의해 글리세롤로 탈인산화되는 경로. (E) 해당과정의 하단부는 일련의 5가지 효소를 통해 글리세르알데하이드 3-인산을 피루브산으로 전환시키면서 1분자의 NADH와 2분자의 ATP를 생성한다. (F) 알코올 발효: 피루브산 탈카복실화효소에 의한 피루브산의 탈카복실화에 이어 아세트알데하이드를 에탄올로 환원시킴. (G) 미토콘드리아의 피루브산 탈수소효소는 피루브산을 아세틸-CoA로 전환시켜 아세틸-CoA가 시트르산 회로로 유입되도록 한다. (H) 외부 미토콘드리아 NADH 탈수소효소 (I) 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소. 이들 3가지 탈수소효소의 전자는 퀴논 풀(Q)의 수준에서 전자전달계로 들어간다. (J) 미토콘드리아 내부의 NADH 탈수소효소. (K) ATP 생성효소. (L) 말산-아스파르트산 셔틀. (M) 폼산 탈수소효소에 의한 폼산의 산화[4]

반응

NAD⁺/NADH 조효소 커플은 물질대사의 산화환원반응을 위한 전자 저장소 역할을 하며 한 반응에서 다른 반응으로 전자를 운반한다.^[5] 이러한 물질대사 반응의 대부분은 미토콘드리아에서 일어난다. 추가적인 사용을 위해 NAD⁺를 재생하려면 세포질의 NADH 풀을 재산화해야 한다. 미토콘드리아 내막은 NADH와 NAD⁺ 모두에 대해 불투과성이므로 이들은 세포질과 미토콘드리아 기질 사이에서 자유롭게 교환될 수 없다.^[4]

막을 가로질러 이 환원 당량을 이동시키는 한 가지 방법은 2가지 형태의 글리세롤 3-인산 탈수소효소를 사용하는 글리세롤 3-인산 셔틀을 이용하는 것이다.

• 세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPDH) 또는 GPD1은 세포질과 마주하는 미토콘드리아 외막에 국한되어 있으며 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원하는 것을 촉매한다.
• 이와 함께 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPDH) 또는 GPD2는 세포질을 내려다보는 미토콘드리아 내막의 바깥쪽 표면에 묻혀 있으며 글리세롤 3-인산을 다이하이드록시아세톤 인산으로 산화하는 것을 촉매한다.^[6]

세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(가용성) 및 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소에 의해 촉매되는 반응은 다음과 같다.

글리세롤 3-인산 탈수소효소의 세포질형(GPDH-C) 및 미토콘드리아형(GPDH-M)에 의해 촉매되는 짝지음 반응.[7] GPDH-C와 GPDH-M은 각각 NADH와 퀴놀(QH)를 전자 공여체로 사용한다. GPDH-M은 또한 FAD를 보조 인자로 사용한다.

변형

글리세롤 3-인산 탈수소효소는 다음과 같이 두 가지 형태가 있다.

효소			단백질			유전자
EC 번호	이름	공여체 / 수용체	이름	세포 내 위치	약어	이름	기호
1.1.1.8	글리세롤 3-인산 탈수소효소	NADH / NAD+	글리세롤 3-인산 탈수소효소 [NAD+]	세포질	GPDH-C	글리세롤 3-인산 탈수소효소 1 (가용성)	GPD1
1.1.5.3	글리세롤 3-인산 탈수소효소	퀴놀 / 퀴논	글리세롤 3-인산 탈수소효소	미토콘드리아	GPDH-M	글리세롤 3-인산 탈수소효소 2 (미토콘드리아)	GPD2

다음의 사람 유전자는 글리세롤 3-인산 탈수소효소 활성을 갖는 단백질을 암호화한다.

글리세롤 3-인산 탈수소효소 1 (가용성) 식별자 상징 GPD1 NCBI 유전자 2819 HGNC 4455 OMIM 138420 RefSeq NM_005276 UniProt P21695 다른 정보 EC 번호 1.1.1.8 유전자 자리 Chr. 12 q12-q13 검색 구조 Swiss-model 도메인 InterPro

글리세롤 3-인산 탈수소효소 2 (미토콘드리아) 식별자 상징 GPD2 NCBI 유전자 2820 HGNC 4456 OMIM 138430 RefSeq NM_000408 UniProt P43304 다른 정보 EC 번호 1.1.5.3 유전자 자리 Chr. 2 q24.1 검색 구조 Swiss-model 도메인 InterPro

GPD1

세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPD1)는 다이하이드록시아세톤 인산을 글리세롤 3-인산으로 환원시키는 NAD⁺ 의존성 효소이다.^[8] 동시에 NADH는 다음의 반응에서 NAD⁺로 산화된다.

세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPD1)의 반응 메커니즘

결과적으로 NAD⁺는 추가적인 대사를 위해 재생된다.

GPD1은 2개의 소단위체로 구성되어 있으며,^[9] 다음과 같은 상호작용을 통해 다이하이드록시아세톤 인산 및 NAD⁺와 반응한다.

GPD2

미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPD2)는 글리세롤 3-인산에서 다이하이드록시아세톤 인산으로의 비가역적 산화를 촉매하고 동시에 2개의 전자를 FAD로 전달하여 FADH₂를 생성한다. GPD2는 4개의 동일한 소단위체들로 구성된다.^[10]

미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소(GPD2)의 반응 메커니즘

환경 스트레스에 대한 반응

• 연구에 따르면 글리세롤 3-이난 탈수소효소는 pH 변화에 대해 대부분 영향을 받지 않는다. 특정 pH 조건에서는 GPD1 또는 GPD2가 선호되지 않는다.
• 높은 염 농도(예: NaCl)에서 배지의 염도가 증가하면 반응으로 글리세롤이 축적되기 때문에 GPD1의 활성이 GPD2보다 향상된다.
• 온도의 변화는 GPD1과 GPD2 모두에게 유리한 것으로 보이지 않는다.^[11]

글리세롤 3-인산 셔틀

 이 부분의 본문은 글리세롤 3-인산 셔틀입니다.

미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소와 세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 서로 협력하여 작동한다. 세포질의 글리세롤 3-인산 탈수소효소에 의해 NADH는 NAD⁺로 산화되고 다이하이드록시아세톤 인산이 글리세롤 3-인산으로 전환된다. 일단 글리세롤 3-인산이 미토콘드리아 내막을 통해 이동하면 퀴논을 산화제로 사용하고 FAD를 보조 인자로 사용하는 미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소에 의해 다이하이드록시아세톤 인산으로 산화될 수 있다. 결과적으로 ATP 1분자에 필적하는 에너지의 순손실이 일어난다.^[7]

이러한 효소의 조합된 작용은 NAD⁺/NADH 비율을 유지하여 대사의 지속적인 작동을 가능하게 한다.

질병에서의 역할

NAD⁺/NADH 퍼텐셜을 유지하는 글리세롤 3-인산 탈수소효소의 기본적인 역할과 지질 대사에서의 역할을 글리세롤 3-인산 탈수소효소를 비만과 같은 지질 불균형 질환의 요인으로 만든다.

• 글리세롤 3-인산 탈수소효소의 활성 향상, 특히 GPD2는 글리세롤의 생산을 증가시킨다. 글리세롤은 지질 대사의 주요 소단위체이기 때문에 글리세롤이 풍부하면 세포 수준에서 트라이글리세라이드의 축적이 쉽게 증가할 수 있다. 그 결과 지방 조직이 형성되어 비만에 유리한 지방이 축적되는 경향이 있다.^[12]
• 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 또한 브루가다 증후군에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. GPD1을 암호화하는 유전자의 돌연변이는 전자전달계에 결함을 일으키는 것으로 입증되었다. 세포에서 NAD⁺/NADH 수준과의 이러한 충돌은 심장 나트륨 이온 통로 조절의 결함에 기여하는 것으로 믿어지며 유아기에 치명적인 부정맥을 유발할 수 있다.^[13]

약리학적 표적

미토콘드리아의 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 제2형 당뇨병의 1차 약물인 메트포르민에 의해 저해되는 것으로 생각된다.^[14]

생물학적 연구

사르코파가 바르바타(Sarcophaga barbata)는 미토콘드리아에서 글리세롤 3-인산의 산화를 연구하는 데 사용되었다. 글리세롤 3-인산은 피루브산과는 달리 미토콘드리아 기질로 들어가지 않는 것으로 밝혀졌다. 이것은 미토콘드리아 내막에 있는 글리세롤 3-인산 플라보단백질 산화환원효소를 찾는 데 도움을 준다.

구조

글리세롤 3-인산 탈수소효소는 두 개의 단백질 도메인으로 구성된다. N-말단 도메인은 NAD 결합 도메인이고, C-말단 도메인은 기질 결합 도메인으로 작용한다.^[15] 그러나 글리세롤 3-인산 탈수소효소는 RNA 결합 및 안정성의 조절을 포함하여 여러 달빛(moonlighting) 활성을 나타낼 수 있기 때문에 이량체 및 사량체 계면 잔기는 글리세롤 3-인산 탈수소효소와 RNA의 결합에 관여한다.^[16]

같이 보기

• 글리세롤 3-인산
• 다이하이드록시아세톤 인산
• 글리세롤 3-인산 셔틀
• 크레아틴 키네이스
• 해당과정
• 포도당신생합성