친전자성 플루오린화

친전자성 플루오린화(영어: Electrophilic fluorination)는 탄소 중심의 친핵체와 플루오린의 친전자체 공급원을 결합하여 유기 플루오린 화합물을 생성하는 반응이다. 원소 플루오린과 산소-플루오린 결합을 포함하는 시약도 이 목적으로 사용될 수 있지만, 질소-플루오린 결합을 포함하는 시약으로 대부분 대체되었다.^[1]

친전자성 플루오린화는 유기 플루오린 화합물 제조를 위해 알칼리 또는 암모늄 플루오린화물을 사용하는 친핵성 플루오린화 방법과 황 플루오린화물을 사용하는 방법에 대한 대안을 제공한다. 친전자성 플루오린화 시약 개발은 항상 플루오린에 결합된 원자로부터 전자 밀도를 제거하는 데 중점을 두었지만, 질소-플루오린 결합을 포함하는 화합물이 가장 경제적이고 안정적이며 안전한 친전자성 플루오린화제로 입증되었다. 친전자성 N-F 시약은 중성이거나 양이온성이며 sp² 또는 sp³ 혼성 질소를 가질 수 있다. 친전자성 플루오린화의 정확한 메커니즘은 현재 불분명하지만, 고효율 및 입체선택적 방법이 개발되었다.

유기 합성에서 사용되는 몇 가지 일반적인 플루오린화제는 N-플루오로-o-벤젠다이설폰이미드(NFOBS), N-플루오로벤젠설폰이미드(NFSI), 그리고 셀렉트플루오르이다.^[1]

메커니즘 및 입체화학

일반적인 메커니즘

친전자성 플루오린화의 메커니즘은 여전히 논란의 여지가 있다. 반응이 S_N2 또는 단일 전자 이동 (SET) 과정을 통해 진행되는지가 문제이다. S_N2 메커니즘을 지지하는 증거로, 아릴 그리냐르 시약 및 아릴리튬은 N-플루오로-o-벤젠다이설폰이미드(NFOBS)와 결합하여 비슷한 수율의 플루오로벤젠을 제공하며, 이 시약들의 SET 과정 참여 경향은 상당히 다르다.^[2] 또한, 5-헥세닐 및 사이클로프로필 엔올 에테르를 사용한 라디칼 탐색 실험은 어떠한 재배열 생성물도 주지 않았다.^[3] 최근에는 일련의 1,3-다이카보닐 유도체에 대한 다양한 N-F 시약에 의한 친전자성 플루오린화에 대한 동역학 연구가 아이링 방정식 및 하메트 방정식 연구를 통해 S_N2 메커니즘이 더 유력함을 시사했다.^[4]

반면에, SET 과정에서 라디칼의 수명은 가장 민감한 라디칼 탐색기의 검출 한계보다 4자리 수 짧을 것으로 예측된다. 전자 이동 후 플루오린 라디칼과 알킬 라디칼의 즉각적인 재결합이 일어난다고 가정되었다.^[5]

입체선택적 변형

입체선택적 플루오린화는 부분입체선택적 또는 거울상선택적일 수 있다. 부분입체선택적 방법은 친핵성 기질에 카이랄 보조제를 사용하는 데 중점을 두었다. 카보닐 화합물의 플루오린화에는 카이랄 옥사졸리디논이 성공적으로 사용되었다.^[6]

카이랄 친핵체를 통합하는 연속적인 짝 첨가 반응은 키랄성 비라세미 형태의 β-아미노 α-플루오로 에스터를 합성하는 데 사용되었다.

거울상 선택적 방법은 키랄 플루오린화제의 화학량론적 양을 사용한다. 신코나 알칼로이드의 N-플루오로암모늄 염은 이러한 유형의 반응에 대한 최첨단 기술을 나타낸다. 또한, 이 시약들은 셀렉트플루오르와 모체 알칼로이드로부터 쉽게 합성된다.^[7]

범위 및 한계

플루오린화 시약

친전자성 N-F 플루오린화 시약은 질소에 전자 끌림 그룹을 통합하여 플루오린의 전자 밀도를 감소시킨다. N-플루오로설폰아미드는 다소 약한 플루오린화 시약이지만, N-플루오로벤젠설폰이미드(NFSI)와 같은 N-플루오로설폰이미드는 매우 효과적이고 일반적으로 사용된다. N-플루오로-o-벤젠다이설폰이미드(NFOBS)는 다이설폰산으로부터 합성된다.^[2]

양이온성 질소 염의 사용은 플루오린으로부터 전자 밀도를 제거하기 때문에 친전자성 플루오린화의 속도와 수율을 증가시킨다. N-플루오로피리디늄 이온과 이미늄 이온도 친전자성 플루오린화 시약으로 사용될 수 있다. 이들 염의 대음이온은 플루오린의 기질로의 전달에 직접적으로 관여하지 않지만, 미묘한 방식으로 반응성에 영향을 미치며 다양한 방법을 사용하여 조절될 수 있다.^[8]

가장 유용한 암모늄 염은 셀렉트플루오르를 포함하는 치환된 DABCO 비스(암모늄) 이온이다.^[9] 이들은 알킬화 후 플루오린화를 통해 쉽게 합성될 수 있다. 처음에는 더 유용해 보이는 다이플루오로 버전은 하나의 플루오린 원자만 전달한다.

N-F 결합을 포함하는 중성 헤테로고리와 같은 보다 특수화된 친전자성 플루오린화 시약은 제한된 범위의 기질의 플루오린화에 유용하다.^[10]

친핵성 기질

알켄의 단순 플루오린화는 종종 복잡한 혼합물을 생성한다. 그러나 친핵체의 존재 하에 공동 플루오린화는 깨끗하게 진행되어 이웃한 알콕시 플루오린화물을 생성한다.^[11] 알카인은 N-F 시약으로 플루오린화되지 않는다. 음이온성 계면활성제는 수성 셀렉트플루오르와 알켄 사이의 접촉을 용이하게 하는 데 사용되었다.

전자가 풍부한 방향족 화합물의 플루오린화는 아릴 플루오린화물을 생성한다. 이 부류의 반응에서 가장 흔한 두 가지 문제는 낮은 오르토/파라 선택성과 탈방향족화 (후자는 특히 페놀의 경우 심각한 문제이다)이다.^[12]

엔올 에테르와 글리칼은 셀렉트플루오르에 의해 플루오린화될 만큼 충분히 친핵성이다.^[13] 다른 알켄과 유사하게, 공동 할로겐화는 중간체 첨가물 분리 및 친핵체와의 반응 또는 DABCO의 현장 직접 치환에 의해 이루어질 수 있다. 엔올은 키랄 플루오린화제의 존재 하에 거울상 선택적으로 플루오린화될 수 있다(위 참조).

금속 엔올레이트는 NFSI, NFOBS, 설폰아미드를 포함한 많은 플루오린화 시약과 호환된다. 그러나 특수 시약인 2-플루오로-3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조[d]아이소싸이아졸 1,1-다이옥사이드가 리튬 엔올레이트와의 반응에서 모노플루오린화 카보닐 화합물의 더 나은 수율을 일관되게 제공한다. 다른 금속 엔올레이트는 많은 양의 다이플루오린화 생성물을 제공했다.^[14]

다른 방법과의 비교

분자 플루오린을 친전자성 플루오린 공급원으로 사용하는 것이 종종 가장 저렴하고 직접적인 방법이지만, F₂는 종종 라디칼을 형성하고 C-H 결합과 비선택적으로 반응한다. 라디칼 형성을 억제하기 위해 양성자 공급원 또는 루이스 산이 필요하며, 이러한 시약이 존재하더라도 특정 기질만이 높은 선택성으로 반응한다.^[15] 기체 F₂를 다루려면 극도로 전문적이고 값비싼 장비가 필요하다.

CF₃OF와 같은 O-F 결합을 포함하는 시약은 N-F 시약보다 모노플루오린화에 더 선택적인 경향이 있다.^[16] 그러나 취급의 어려움과 극단적인 산화력으로 인해 N-F 시약으로 대체되었다.

이불화 제논, 사플루오린화 제논, 육플루오린화 제논은 선택적인 모노플루오린화 시약이다. 그러나 이들의 불안정성과 높은 비용으로 인해 질소계 플루오린화제보다 인기가 덜하다.^[17]

일반적인 조건

N-F 시약을 사용하는 플루오린화는 분자 플루오린을 직접 사용하지 않지만, 거의 보편적으로 F₂로부터 제조된다. F₂를 적절하게 다루려면 세심한 주의와 특수 장치가 필요하다.^[18] 분자 플루오린과 관련된 반응에는 스테인리스 스틸이나 유리보다 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE, 테플론이라고도 함) 반응 용기가 선호된다. N₂ 또는 He와 혼합된 F₂는 상업적으로 이용 가능하며 플루오린 전달 속도를 제어하는 데 도움이 된다. 자유 라디칼 반응을 방지하기 위해 온도를 낮게 유지하고 플루오린 도입을 천천히 해야 한다.

같이 보기

• 친전자성 할로젠화
• 친핵성 플루오린화