코리–하우스 합성

코리-하우스 합성(영어: Corey–House synthesis 또는 코리-포스너-화이트사이즈-하우스 반응(영어: Corey–Posner–Whitesides–House reaction) 및 다른 순열들)은 유기 반응으로, 리튬 다이유기구리산염 (${\displaystyle {\ce {R_{2}CuLi}}}$)이 유기 할라이드 또는 사이안화물 (${\displaystyle {\ce {R'-X}}}$)과 반응하여 새로운 알케인을 형성하고, 불분명한 유기구리 종과 부산물로 리튬 (사이안화물) 할라이드를 형성하는 반응이다.^[1][2][3]

Li⁺[R–Cu–R]⁻ + R′–X → R–R′ + "R–Cu" + LiX

원칙적으로, 유기리튬 또는 그리냐르 시약과 같은 카바니온 등가물은 친핵성 치환 반응에서 알킬 할라이드와 직접 (구리 없이) 반응하여 새로운 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있다. 그러나 금속 아세틸라이드를 친핵체로 사용하는 경우를 제외하고, 금속-할로겐 교환 및 다량의 환원 또는 제거 부산물 형성으로 인해 실제로는 이러한 과정이 잘 작동하지 않는다.^[4] 이 문제에 대한 해결책으로, 코리-하우스 반응은 두 알킬 그룹 또는 알킬 그룹과 아릴 그룹을 결합하는 일반적이고 높은 수율의 방법을 구성한다.

범위

코리-하우스 합성의 범위는 매우 넓으며, 다양한 리튬 다이유기구리산염 (R₂CuLi, R = 1°, 2°, 또는 3° 알킬, 아릴, 또는 알케닐) 및 유기 (사이안화물) 할라이드 (RX, R = 메틸, 벤질, 알릴, 1°, 또는 고리형 2° 알킬, 아릴, 또는 알케닐 및 X = Br, I, OTs, 또는 OTf; X = Cl은 한계적)가 각각 친핵성 및 친전자성 짝지음 파트너로서 짝지음 반응을 겪는다.^[5][6] 이 반응은 일반적으로 에테르 용매에서 실온 이하에서 일어난다. 적용 가능한 짝지음 파트너의 광범위함, 작용기 허용 오차, 및 조작의 단순성 때문에 코리-하우스 합성은 복잡한 유기 분자 합성을 위한 강력하고 실용적인 도구이다. 그러나 제한 사항으로, 입체적으로 방해받는 (2° 또는 3°) 알킬 할라이드는 일반적으로 코리-하우스 합성에서 성공적이지 않거나 낮은 수율의 기질이다. 더욱이 알카이닐 구리산염은 일반적으로 일반적인 짝지음 조건에서 불활성이다. 아릴-아릴 결합의 형성도 비효율적이며 팔라듐 촉매를 사용하여 훨씬 더 효과적으로 달성된다.

반응 과정 및 메커니즘

코리-하우스 합성은 알킬 할라이드로부터 필요한 길만 시약을 준비하기 위한 두 가지 예비 단계에 선행된다. 첫 번째 단계에서는 건조 에테르에서 알킬 할라이드를 리튬 금속으로 처리하여 알킬리튬 시약, RLi를 준비한다. 리튬화 단계의 출발 알킬 할라이드는 1차, 2차 또는 3차 알킬 염화물, 브로마이드 또는 아이오다이드일 수 있다.

R–X + 2 Li° → RLi + Li⁺X^–

두 번째 단계에서는 알킬리튬으로부터 아이오딘화 구리(I) (CuI)와 전이금속화 반응을 통해 길만 시약 (아이오와 주립 대학교의 헨리 길만의 이름을 따서 명명됨)으로도 알려진 리튬 다이알킬구리산염이 준비된다.

2 RLi + CuI → Li⁺[R–Cu–R]^– + LiI

알킬리튬 시약의 사용이 작용기 비호환성으로 인해 배제되는 경우, 다른 금속 (예: Mg, Zn, Al, B)으로부터의 전이금속화가 유기구리 시약 제조의 대안으로 고려될 수 있다.

코리-하우스 합성 과정은 위에서 준비된 리튬 다이알킬구리산염과 같은 유기구리 시약과 두 번째 알킬 (사이안화물) 할라이드 또는 아릴 아이오다이드 간의 반응이다. 이는 두 유기 단편 사이에 C-C 결합을 형성한다.

Li⁺[R–Cu–R]^– + R'–X → R–R' + "RCu" + LiX

화학량론적으로 볼 때, 코리-하우스 합성의 가장 일반적인 형태에서는 하나의 R 그룹 등가물이 불완전하게 특징지어진 알킬구리 종 (아마도 고분자; 수성 처리 시 RH로 전환됨)으로 낭비되는 것이 분명하다. R이 귀중하거나 복잡한 단편인 경우 이를 피하기 위해 (R)(R_U)CuM 시약, 여기서 R_U는 비전이 더미 리간드 (예: R_U = 사이아노, 알카이닐, 2-티에닐 등)이며 대신 준비하여 사용할 수 있다.

R과 R'가 다를 경우, 오직 교차 생성물 R–R'만 얻어진다; R–R 또는 R'–R'은 상당한 양으로 형성되지 않는다. 따라서 코리-하우스 반응은 교차 결합 반응의 한 예이다. 코리-하우스 합성은 사실 발견된 가장 초기 전이 금속 매개 (또는 촉매화, 아래 참조) 교차 결합 반응 중 하나이다.

알킬 브로마이드와 토실레이트의 경우, 입체적으로 순수한 알킬 친전자체가 사용될 때 배열 역전이 관찰된다. 이 반응은 S_N2와 유사한 메커니즘을 통해 구리(III) 종을 생성하고, 이는 환원 제거를 거쳐 짝지음 생성물을 형성한다고 여겨진다. 알킬 아이오다이드를 사용할 경우, 배열의 스크램블링이 관찰되며, 올레핀 테더를 가진 알킬 아이오다이드의 경우 고리화 생성물이 형성되는 것이 관찰되는데, 이 둘은 라디칼의 개입을 나타낸다.

이 반응이 성공적으로 작동하려면 알킬 (사이안화물) 할라이드 짝지음 파트너가 메틸, 벤질, 알릴, 1차 알킬 또는 2차 시클로알킬이어야 한다. 대부분의 경우 3차 및 비고리형 2차 친전자체는 만족스럽지 못한 결과를 나타낸다. (그러나 2차 친전자체를 성공적으로 사용할 수 있도록 하는 최근의 변형에 대해서는 아래를 참조하라.) 반면, 3차 및 기타 가지 달린 알킬 시약을 포함한 입체적으로 방해받는 유기구리 시약은 일반적으로 허용된다.^[7] 그러나 전이 금속이 없는 경우 일반적으로 친핵성 치환을 겪지 않는 아릴 브로마이드, 아이오다이드 및 술폰산염은 성공적으로 짝지음 파트너로 사용될 수 있다.^[6]

촉매 버전

1971년, 제이 코치는 그리냐르 시약과 알킬 브로마이드가 촉매량의 리튬 테트라클로로구리산염(II)을 사용하여 짝지어질 수 있다고 보고했으며,^[8][9] 이 과정은 슐로서와 푸케에 의해 알킬 토실레이트로 확장되었다.^[10] 촉매 과정에서 그리냐르 시약은 구리 염 또는 복합체와 전이금속화 반응을 거쳐 촉매 중간체인 유기구리산염을 생성하고, 이는 (사이안화물) 할라이드 친전자체와 반응하여 짝지음 생성물을 형성하고 구리를 방출하여 촉매순환을 완료한다.

최근에 발견된 조건에서는 구리의 리간드로 TMEDA를 사용하고 리튬 메톡사이드(methoxide)를 염기 첨가제로 사용하여 1차, 2차, 3차 그리냐르 시약을 1차 및 2차 알킬 브로마이드 및 토실레이트와 높은 수율로 거의 배타적인 입체반전으로 짝지을 수 있게 되었다. 심지어 β-가지 달린 2차 알킬 토실레이트도 중간 수율로 짝지음 생성물을 제공하여 촉매 코리-하우스 합성 (고치-슐로서 짝지음)의 범위를 크게 확장했다.^[11]

배경

유기구리 화합물과 알릴 브로마이드의 짝지음은 헨리 길만 (아이오와 주립 대학교)에 의해 1936년에 보고되었지만,^[12] 이 반응은 네 명의 유기화학자 (하버드 두 명, MIT 두 명)에 의해 완전히 개발되었다.

• E.J. 코리 (하버드 대학교), 게리 포스너의 연구 지도 교수
• 게리 H. 포스너 (존스 홉킨스 대학교), 당시 하버드 대학교 학생
• 조지 M. 화이트사이즈 (매사추세츠 공과대학교; 이후 하버드 대학교), 허버트 하우스의 후배 동료
• 허버트 O. 하우스 (매사추세츠 공과대학교; 이후 조지아 공과대학교)

같이 보기

• 길만 시약
• 부르츠 반응