Фондапаринукс

Фондапаринукс (латиница: fondaparinux) е профилактичко и терапевтско средство кое се користи за инхибирање на коагулацијата на крвта и е првиот претставник на сопствената класа на супстанции, селективни инхибитори на факторот Xa.

Fondaparinux (фондапаринукс)

Фондапаринкукс е синтетички произведен, селективен инхибитор на активираниот фактор X (Xa). Антитромботичната активност на фондапаринукс се должи на селективна инхибиција на факторот Xa со посредство на антитромбин III (AT III). Со селективно врзување за AT III, фондапаринукс ја потенцира (приближно 300 пати) активноста на антитромбин III во инхибирање на факторот Xa . Инхибицијата на факторот Xa доведува до прекин на каскадата за коагулација на крвта и со тоа сеспречува формирањето на тромбин и растот на тромбите.^[1]

Во споредба со стандардниот хепарин (нефракциониран хепарин, UFH) или хепаринот со ниска молекуларна тежина (LMWH), третманот со фондапаринукс делува со поселективна инхибиција на коагулацијата и со помалку несакани ефекти, вклучително и на функцијата на тромбоцитите. Фондапаринукс не се врзува за тромбоцитниот фактор 4 и затоа не може да предизвика тромбоцитопенија индуцирана од хепарин. Хемиски, фондапаринукс се состои од пет јаглехидратни единици од молекулата на хепарин на кои се должи дејството. Фондапаринукс носи дополнително уште една сулфатна група (на првиот шеќер).^[2]

Фондапаринукс е одобрен за профилакса на тромбоза и белодробна емболија кај пациенти по поголеми ортопедски операции, општа хирургија и интернистички пациенти. Исто така се користи и за третман на длабока венска тромбоза и белодробна емболија, за третман на тромбофлебитис (воспаление на вени) на долните екстремитети и за третман на акутен коронарен синдром ( миокарден инфаркт без ST-подигање (НСТЕМИ) и нестабилна ангина пекторис и трансмурален инфаркт (СТЕМИ)).

Фондапаринукс се користи и за профилакса на тромбоза и антикоагулација на пример кај хепарин-индуцирана тромбоцитопенија тип II (HIT-II).

Фонапаринукс на пазарот

Фондапаринукс беше развиен од компанијата Sanofi-Synthélabo. Во рамките на притопувањето на компанијата во Санофи-Авентис, маркетиншките права за супстанцата мораа да бидат продадени поради антимонополските регулативи и беа стекнати од компанијата GlaxoSmithKline. На 30. септември 2013 година, GlaxoSmithKline ја објави продажбата на своите приватни брендови Arixtra и Fraxiparine на јужноафриканската фармацевтска компанија Aspen Holdings за приближно 835 милиони евра, вклучувајќи ја и нејзината производствена локација во Нотр Дам де Бондвил, Франција.^[3] Правата во Кина, Индија и Пакистан се исклучени од глобалниот договор за продажба. Аспен го продаде американскиот бизнис со фондапаринукс на Mylan за 300 милиони американски долари.

Ефикасност и подносливост

Во многу обемна програма за клинички развој со повеќе од 40.000 пациенти, клиничката корист од фондапаринукс во споредба со некои претходни режими на третман може да се докаже за значителен број на индикации:

• Се покажа дека фондапаринукс ја намалува инциденцата на венски тромбоемболизам при големи ортопедски и трауматски операции за повеќе од 50% во споредба со еноксапаринот со ниска молекуларна тежина ( LMWH ) за повеќе од 50%, без притоа да се зголеми ризикот од крварење. Супериорност во ефикасноста во споредба со еноксапарин не можеше да се утврди во случај на давање на лекот после оперативна замена на оштетен колк, додека сите други студии за големи ортопедско-хируршки зафати утврдиле подобрено дејство против венски тромбоемболизам.^{[4][5][6][7][8][9]}
• Дури и кај поголеми општи хируршки интервенции и интернистички пациенти со висок ризик, во некои случаи може да се докаже позитивен однос на придобивка/ризик на фондапаринукс во споредба со претходните стандардни режими. Студиите покажаа дека имало помалку постоперативни случаи со венски тромбоемболизам во споредба со плацебо и во споредба со далтепарин, хепарин со ниска молекуларна тежина. Сепак, се покажала поголема стапка на сериозно крварење со фондапаринукс отколку со споредбената супстанција (далтепарин).^[10][11]
• Во третманот на длабока венска тромбоза (флеботромбоза) и белодробна емболија, администрацијата на фондапаринукс еднаш дневно се покажала како ефикасна и во некои случаи исто толку добро толерирана како и администрацијата на LMWH двапати дневно или интравенската администрација на нефракциониран хепарин (UFH) со дозирање прилагодено на дијагностички одредената aPTT вредност (време на активиран парцијален тромбопластин). Двете студии беа дизајнирани за неинфериорност и можеа ја потвдрат неинфериорноста кај спречувањето на длабока венска тромбоза. Фондапаринукс имаше малку помала стапка на тешко крварење од еноксапарин, но беше лесно инфериорен во стапката на тешко крварење во однос на нефракционираниот хепраин. Во оваа студија забележана е малку зголемена смртност кај пациентите третирани со фондапаринукс, во однос на групата пациенти третирана со еноксапарин.^[12][13]
• Во две многу големи студии (OASIS 5 и OASIS 6) со повеќе од 30.000 пациенти во третман на акутни коронарни синдроми, фондапаринукс покажа значително подобар профил на подносливост во споредба со претходните тераписки режими со LMWH или UFH. Подобрена ефикасност се поажа само во споредба со плацебо и во споредба на третман со нефракциониран хепарин; споредбата со еноксапарин покажа споредлива ефикасност. Севкупно, во двете студии е откриено значително намалување на смртноста од сите причини.^[14][15]

Во една ретроспективна студија со повеќе од 144.000 пациенти кои морале да подлежат на голема ортопедска операција се покажало дека со профилаксата со фондапаринукс наместо LMWH (еноксапарин или далтепарин) или UFH, инциденцата на клинички манифестни тромбоемболии и индиденцата на вкупната смртност можеле значително да се намалат во секојдневната клиничка пракса.^[16] Валидноста на ретроспективните студии за контрола на случаи со користење податоци на пациенти, иако ограничена, ги поддржува резултатите од претходните клинички студии дека за одредени индикации употребата на фондапаринукс може да биде корисна.

Несакани ефекти

• Како и со било која антикоагулација, во некои случаи може да дојде до тешко крварење.^[17] Не постои класичен антидот за фондапаринукс.^[17] Во случај на крварење, може да се даде рекомбинантен активиран фактор VII (NovoSeven ^®) за да се запре крварењето, но клиничкото искуство кај пациенти е многу ограничено. Во случај на процедури за регионална анестезија блиску до ’рбетниот мозок ( спинална анестезија или епидурална анестезија ), фондапаринукс треба да се прекине 36 до 42 часа претходно и да не се смее повторно да се даде најмалку шест до дванаесет часа по процедурата.^[18][19]
• Реакцијата слична на тромбоцитопенија индуцирана од хепарин (HIT тип II) беше опишана во New England Journal of Medicine во 2007 година. Авторот (T. Warkentin) доаѓа до заклучок дека фондапаринукс може да биде можен предизвикувачки фактор на HIT.^[20] Сепак, најновите имунолошки студии ја побиваат оваа теорија, бидејќи фондапаринукс не покажува никаква вкрстена реактивност на HIT-II серумите.^[21]
• Кај профилаксата на длабока венска тромбоза со фондапаринукс, се јавува тромбоцитопенија исто толку често како и со нефракциониран или нискомолекуларен хепарин (да не се помеша со тромбоцитопенија индуцирана од хепарин).

Елиминација

Фондапаринукс се елиминира непроменет преку бубрезите.

• Кај пациенти со ренална инсуфициенција (клиренс на креатинин 20-50 ml/min), дозата на фондапаринукс треба да се намали на 1,5 mg.^[17]
• Фондапаринукс е контраиндициран кај пациенти со бубрежна инсуфициенција (клиренс на креатинин < 20 ml/min).^[17]