DNA-schade

DNA-schade bestaat uit mutaties van het DNA met nadelige gevolgen voor het individu of voor de populatie.

Schade aan het DNA heeft geleid tot diverse breuken in de chromosomen

DNA-schade kan ontstaan ten gevolge van normale biologische processen zoals het metabolisme, maar ook door omgevingsfactoren zoals uv-straling. Naar schatting treden er op moleculair niveau in iedere cel per dag duizenden beschadigingen op aan het DNA. Bij de mens kan dit aantal oplopen tot circa 1 miljoen beschadigingen per cel per dag.^[1] Veel van deze beschadigingen kunnen zorgen voor schade aan de structuur van het DNA-molecuul. Daardoor kan de transcriptie van een gen beïnvloed worden. Andere beschadigingen leiden tot potentieel gevaarlijke mutaties. Er zijn constant DNA-herstelmechanismen in werking, waardoor veel schade gerepareerd wordt.

Het grootste deel van de schade aan het DNA betreft de primaire structuur van de dubbele helix. Dat wil zeggen dat er chemische veranderingen optreden aan de basen in het DNA. Ook de dubbele-helixstructuur zelf kan hierdoor aangetast worden, en uiteindelijk ook de structuur van het chromosoom.

Oorzaken van DNA-schade

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen twee soorten oorzaken van DNA-schade:

• endogene oorzaken veroorzaakt door interne biochemische processen, waaronder
  • reacties met zogenaamde reactive oxygen species ("ROS"), dat zijn zuurstofradicalen en -ionen die ontstaan ten gevolge van normale metabole reacties.
  • de spontane mutatie van cytosine tot uracil door een proces dat oxidatieve deaminatie genoemd wordt.
  • fouten tijdens de replicatie, zoals het overslaan van een aantal basen.
• exogene oorzaken veroorzaakt door externe invloeden zoals
  • verschillende vormen van straling, waaronder uv-straling en ioniserende straling (radioactiviteit, röntgenstraling, kosmische straling)
  • een hitteschok, waardoor hydrolysereacties plaatsvinden in het DNA
  • diverse chemische stoffen, waaronder cytostatica, diverse aromatische verbindingen en sommige plantentoxinen.

De replicatie van beschadigd DNA kan er toe leiden dat er verkeerde basen worden ingebouwd wanneer de tegenoverliggende base aangetast is. Na de celdeling kunnen dochtercellen deze mutaties erven.

Soorten schade

De vier belangrijkste types van DNA-schade ten gevolge van endogene biochemische processen zijn:

• oxidatie van basen ten gevolge van chemische reacties met "ROS".
• alkylering van basen (gewoonlijk methylering).
• hydrolyse van basen, zoals deaminering, depurinering en depyrimidinering (verlies van respectievelijk een amine- een purine- en een pyrimidinefunctionaliteit).
• mismatch van basen door fouten tijdens de DNA-replicatie, zoals het inbouwen van een verkeerde base, of het overslaan dan wel invoegen van één of meerdere basen.

Daarnaast zijn er vele typen DNA-schade ten gevolge van exogene invloeden. Enkele voorbeelden zijn:

• Uv-straling kan leiden tot een chemische verbinding tussen naastgelegen cytosine- en thyminebasen (crosslinking) waardoor een pyrimidine-dimeer wordt gevormd
• Ioniserende straling kan leiden tot breuken in de strengen van het DNA
• Door verhoogde temperaturen wordt de kans op depurinatie en de breuk van een DNA-streng groter
• Een groot aantal chemicaliën kunnen zorgen voor een grote diversiteit aan DNA-adducten, zoals ethenobasen, geoxideerde basen, gealkyleerde fosfotriesters, etc.

Gevolgen van DNA-schade

Wanneer een grote hoeveelheid schade zich opeenhoopt (bijvoorbeeld doordat de herstelmechanismen niet goed meer werken), kan de cel in drie verschillende toestanden terechtkomen:

• De cel verliest het vermogen om zich te delen, een toestand die ook wel senescentie genoemd wordt.
• De cel gaat over tot zelfmoord via een proces dat apoptose genoemd wordt.
• De cel gaat zich ongeremd delen, wat kan leiden tot de vorming van tumoren.

Voor een organisme is het dus van vitaal belang dat er goede herstelmechanismen zijn. Veel genen waarvan aanvankelijk was aangetoond dat ze de levensverwachting konden beïnvloeden, bleken later betrokken te zijn bij DNA-herstelmechanismen.^[2] Aan de andere kant leidt meer DNA-schade tot een hogere snelheid van de evolutie van een organisme, omdat DNA-schade de genetische variatie vergroot.