Kwas α-ketoglutarowy

Kwas α-ketoglutarowy, AKG – organiczny związek chemiczny z grupy dikarboksylowych ketokwasów, ketonowa pochodna kwasu glutarowego. W swojej strukturze zawiera grupę karboksylową i grupę ketonową, co wpływa na właściwości cząsteczki – grupa karboksylowa nadaje jej charakter kwasowy, natomiast grupa ketonowa wpływa na reaktywność związku. AKG charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie i jest nietoksyczny.

Kwas α-ketoglutarowy

Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C5H6O5
Inne wzory	HOOC−(CO)−(CH 2) 2−COOH
Masa molowa	146,10 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	328-50-7
PubChem	51
DrugBank	DB03806
SMILES OC(=O)CCC(=O)C(O)=O
Właściwości Rozpuszczalność w wodzie 100 g/l (20 °C)[1] Temperatura topnienia 114–117 °C[1]
Niebezpieczeństwa Karta charakterystyki: dane zewnętrzne firmy Sigma-Aldrich [dostęp 2012-03-14] Globalnie zharmonizowany system klasyfikacji i oznakowania chemikaliów Na podstawie podanego źródła[1] Niebezpieczeństwo Zwroty H H315, H318, H335 Zwroty P P261, P280, P305+P351+P338 Europejskie oznakowanie substancji oznakowanie ma znaczenie wyłącznie historyczne Na podstawie podanego źródła[1] Szkodliwy (Xn) Zwroty R R37/38, R41 Zwroty S S26, S39 NFPA 704 Na podstawie podanego źródła[2] 0 2 0
Jeżeli nie podano inaczej, dane dotyczą stanu standardowego (25 °C, 1000 hPa)

Występowanie

AKG występuje naturalnie w organizmie człowieka. Jest związkiem pośrednim w cyklu Krebsa, w którym podlega dekarboksylacji oksydatywnej katalizowanej przez kompleks dehydrogenazy kwasu alfa-ketoglutarowego – kluczowy punkt kontrolny cyklu. W wyniku reakcji powstaje sukcynylo-CoA, który podlega dalszym przemianom. AKG powstaje w obecności izocytrynianu w wyniku utlenienia i dekarboksylacji katalizowanych przez dehydrogenazę izocytrynianu. AKG jest w pełni metabolizowany w cyklu Krebsa. Obecny w organizmie człowieka AKG jest metabolizowany w enterocytach błony śluzowej jelita. W organizmie AKG krótki czas występuje w postaci wolnej, co jest prawdopodobnie związane z szybkim metabolizmem w enterocytach oraz wątrobie. W enterocytach AKG przekształcany jest w prolinę, leucynę i inne aminokwasy. Z uwagi na fakt, iż codzienna dieta nie zawiera AKG, a jedynie jego prekursory, jedynym źródłem tego związku dla ustroju jest jego synteza przez mikroflorę jelitową lub suplementacja wraz z dietą^{[3][4][5][6][7][8]}.

Funkcja fizjologiczna w organizmie

Metabolizm białek

AKG jest kluczową cząsteczką w metabolizmie białek. Bierze udział w transaminacji aminokwasów jako główny akceptor grup aminowych. W wyniku tych transformacji powstają glutaminian i ketokwas. Glutaminian następnie podlega oksydatywnej deaminacji, która prowadzi do całkowitego usunięcia z organizmu grup aminowych w postaci amoniaku. Natomiast powstający w wyniku transaminacji ketokwas może być wykorzystany do produkcji energii lub stanowić substrat w syntezie kwasów tłuszczowych lub glukozy. Utlenienie glutaminianu przez dehydrogenazę glutaminianową jest główną reakcją umożliwiającą usunięcie azotu z ustrojowej puli aminokwasów w formie toksycznego amoniaku (ściślej: jonów NH+
4), który następnie zostaje przekształcony do mniej toksycznego mocznika w cyklu mocznikowym w wątrobie. W reakcji utleniania glutaminianu akceptorem protonu i dwóch elektronów jest NAD⁺ lub NADP⁺. Wynikiem tej transformacji oprócz amoniaku jest alfa-ketoglutaran. Wysoki poziom amoniaku we krwi aktywuje reakcję katalizowaną przez syntetazę glutaminową, w wyniku której grupa aminowa zostaje przyłączona do kwasu glutaminowego i powstaje glutamina. Wówczas spada stężenie kwasu glutaminowego w organizmie, który jest ważnym neuroprzekaźnikiem oraz prekursorem syntezy GABA^[3][6][9][7].

Źródło glutaminianu i glutaminy

W metabolizmie komórkowym AKG stanowi ważne źródło glutaminianu oraz glutaminy, które stymulują syntezę białek, hamują rozkład białek (aktyny i miozyny) w mięśniach szkieletowych oraz są istotnym źródłem energii dla enterocytów. W stanach niedoboru glukozy w organizmie, glutamina dostarcza energii dla wszystkich komórek stanowiąc więcej niż 60% całkowitej puli aminokwasów, tak więc AKG jako prekursor dla glutaminy jest znaczącym metabolitem energetycznym nie tylko dla enterocytów, ale także dla innych komórek organizmu^[10].

Synteza kolagenu

AKG przyczynia się do intensyfikacji syntezy kolagenu poprzez trzy mechanizmy. Pierwszy związany jest z funkcją AKG jako kofaktora prolilo-4-hydroksylazy. Enzym katalizuje przekształcenie proliny w 4-hydroksyprolinę, kluczowy związek pośredni w formowaniu potrójnej helisy kolagenu. Drugi związany jest z faktem, że AKG zwiększa pulę reszt proliny przez glutaminian. Około 25% AKG, który dostaje się do organizmu wraz z dietą jest przekształcane do proliny w enterocytach. Trzeci mechanizm jest związany z wpływem AKG na układ endokrynny organizmu. W tym przypadku glutamina i glutaminian są przekształcane do ornityny i argininy, które stymulują wydzielanie hormonu wzrostu oraz insulinopodobnego czynnika wzrostu I^[11].

Przyrost masy mięśniowej

AKG może stanowić niesterydowy, naturalny anabolik, produkt zwiększający masę mięśniową na drodze hipertrofii przy jednoczesnym obniżeniu masy tkanki tłuszczowej^[7].

Inne istotne funkcje w organizmie

• Wpływa na zwiększoną produkcję białka mleka poprzez modulowanie szlaków sygnałowych mTOR i ERS w komórkach nabłonkowych sutka^[12].
• Zwiększa gęstość mineralną tkanki kostnej i poprawia odporność mechaniczną kości oraz prowadzi do wzrostu ilość kolagenu kostnego. Pozytywny wpływ AKG na metabolizm kostny może być również wynikiem zwiększonej produkcji niektórych peptydów regulatorowych jak np. IGF-1, czy też poprawy regulacji homeostazy kostnej pod wpływem czynników neurohormonalnych (np. kwas glutaminowy)^[13][14].
• Może odgrywać znaczącą rolę w tworzeniu kości poprzez wpływ na wzrost syntezy proliny, która z kolei odgrywa główną rolę w syntezie kolagenu, a więc w tworzeniu macierzy kostnej^[13].
• Ma zdolność zwiększania absorpcji jonów żelaza^{[potrzebny przypis]}.
• Bierze udział w stabilizacji układu odpornościowego, jako homolog oraz pochodna glutaminy stanowi ważne „paliwo” dla limfocytów oraz makrofagów^{[potrzebny przypis]}.
• Dzięki właściwościom antyoksydacyjnym wpływa ochronnie na układ nerwowy^{[potrzebny przypis]}.
• Pełni w organizmie rolę naturalnego „odtruwacza” poprzez transport azotu (drogą transaminacji). Jest odpowiedzialny za obniżenie stężenia wolnego amoniaku w organizmie przez co wpływa na obniżenie ryzyka niedokrwienia mózgu^{[potrzebny przypis]}.

Otrzymywanie

Synteza chemiczna

AKG może być syntetyzowany z estrów dietylowych kwasu bursztynowego i szczawiowego. W pierwszym etapie następuje kondensacja obu związków w obecności etanolanu sodu^[15]:

(CH
2COOEt)
2 + (COOEt)
2 ^{_Na, EtOH, Et
2O, toluen_͕} EtOOC−C(O)−CH(COOEt)−CH
2−COOEt     (wydajność ok. 90%)

Uzyskany produkt pośredni po oczyszczeniu poddaje się hydrolizie i dekarboksylacji w warunkach kwasowych w temp. ok. 100 °C^[15]:

EtOOC−C(O)−CH(COOEt)−CH
2−COOEt + HCl_aq → HOOC−C(O)−CH
2−CH
2−COOH + EtOH + CO
2     (wydajność ok. 80%)

Inną metodą jest reakcja estrów metylowych kwasu dichlorooctowego i kwasu akrylowego w obecności metanolanu sodu (bez rozpuszczalnika)^[8]:

MeOOCCHCl
2 + CH
2=CHCOOMe + CH
3ONa → MeOOCCCl
2CH
2CH
2COOMe

Powstały 2,2-dichloroglutaran dimetylu przeprowadza się w AKG działając ługiem sodowym, a następnie zakwaszając środowisko kwasem solnym. Wydajność procesu wynosi ok. 75%^[8].

Metody biotechnologiczne

Alternatywą dla syntezy chemicznej są procesy biotechnologiczne z wykorzystaniem mikroorganizmów^[16]. Do naturalnych producentów zalicza się bakterie z gatunku Arthrobacter paraffineus, Bacillus natto, Bacillus megatherium, Bacterium succinicum, Escherichia coli, Pseudomonas fluorescens i Serratia marcescens, a także drożdży Yarrowia lipolytica. Najwyższe stężenia AKG wykazano podczas hodowli szczepu Y. lipolytica H355, który hodowany w pożywce zawierającej n-alkany produkował AKG w stężeniu 195 g/l. W przypadku bakterii najlepszym producentem AKG jest gatunek Arthrobacter paraffineus, który wykazuje zdolność syntezy AKG w stężeniu 70 g/l^[17][6][18].

Zastosowanie

AKG jest używany w produkcji dodatków do żywności, suplementów diety, farmaceutyków, polimerów biodegradowalnych i preparatów stosowanych w rolnictwie oraz jako substrat w syntezie chemicznej związków heterocyklicznych^[17].

Suplementy diety

Na rynku (głównie amerykańskim) występują suplementy diety zawierające sole AKG, głównie sole argininy, pirydoksyny, ornityny, kreatyny, histydyny i cytruliny. Dostępne są także środki zawierające kreatynę połączoną z AKG^[14].

Czynnik terapeutyczny

• W połączeniu z 5-hydroksymetylenofurfuralem jest doskonałym antyoksydantem przyczyniającym się do obniżenia stresu oksydacyjnego spowodowanego wolnymi rodnikami^{[potrzebny przypis]}.
• Wpływa na utrzymanie obniżonego poziomu glukozy w leczeniu neuropatii cukrzycowych^{[potrzebny przypis]}.
• Pozytywnie wpływa na układ krążenia przez co zwiększa się wydajność mięśni (bardziej efektywne dostarczenie energii do komórek podczas wysiłku fizycznego)^{[potrzebny przypis]}.
• Przeciwdziała zasiedlaniu żołądka przez Helicobacter pylori oraz zakażeniom dróg moczowo-płciowych wywoływanych bakteriami ureolityczynymi^[7].
• W połączeniu z ornityną może mieć znaczenie w leczeniu sarkopenii poprzez zahamowanie rozwoju choroby oraz zmniejszenie utraty tkanki mięśniowej postępującej wraz z wiekiem^[14].
• Bierze udział w regeneracji (oczyszczaniu i odtruwaniu) wątroby^{[potrzebny przypis]}.
• Niweluje stany osłabienia organizmu^{[potrzebny przypis]}.

Zastosowania techniczne

AKG może być wykorzystywany do modyfikacji magnetycznych nanocząstek opłaszczonych chitozanem, które z kolei mogą służyć jako nanoadsorbenty zdolne do usuwania barwników oraz toksycznych jonów Cu²⁺ z roztworów wodnych^[19]. Ponadto, w połączeniu z jednym z trzech trioli (glicerol, 1,2,4-butanotriol, 1,2,6-heksanotriol) poddany termicznej polikondensacji pozwala na otrzymanie elastomerów o cennych właściwościach mechanicznych. Poli(triolo α-ketoglutaran) ze względu na swoje właściwości posiada duży potencjał aplikacyjny jako biomateriał (inżynieria tkankowa farmacja)^[20]. Jest też wykorzystywany jako substrat w biochemicznej diagnostyce wielu chorób (zapalenia wątroby, zawału mięśnia sercowego, dystrofii mięśniowej i in.)^[7].