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Fator de crescimento e diferenciação-9
gene da espécie Homo sapiens Da Wikipédia, a enciclopédia livre
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O Fator de crescimento e diferenciação 9 (GDF9) é uma proteína que, em humanos, é codificada pelo gene GDF9.
Fatores de crescimento produzidos por células somáticas ovarianas influenciam diretamente o crescimento e a função dos ovócitos. O fator de crescimento e diferenciação 9 (GDF9) é expresso em ovócitos e acredita-se ser essencial para a foliculogênese ovariana. O GDF9 pertence à superfamília do fator de crescimento transformador beta (TGFβ) [en].
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Fator de Crescimento e Diferenciação 9 (GDF9)
O fator de crescimento e diferenciação 9 (GDF9) é um fator de crescimento derivado do ovócito, pertencente à superfamília do fator de crescimento transformador β (TGF-β).[2] Ele é altamente expresso no ovócito e exerce uma influência crucial sobre as células somáticas circundantes, especialmente as células da granulosa, do cúmulo e da teca.[2] As interações parácrinas entre o ovócito em desenvolvimento e as células foliculares ao seu redor são fundamentais para a progressão adequada do folículo e do ovócito.[3] O GDF9 é indispensável para os processos de foliculogênese, oogênese e ovulação, desempenhando um papel central na fertilidade feminina.[3]
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Via de sinalização
O GDF9 atua por meio de dois receptores nas células que circundam o ovócito, ligando-se ao receptor de proteína morfogenética óssea tipo 2 (BMPRII) e, posteriormente, utilizando o receptor de TGF-β tipo 1 (ALK5).[4] A ativação do receptor permite a fosforilação e ativação das proteínas SMAD.[3] As proteínas SMAD são fatores de transcrição encontrados em vertebrados, insetos e nematoides, sendo os substratos intercelulares de todas as moléculas de TGF-β.[5] O GDF9 ativa especificamente as proteínas SMAD2 e SMAD3, que formam um complexo com a SMAD4, uma parceira comum de todas as proteínas SMAD, que então se desloca para o núcleo para regular a expressão gênica.[4]
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Papel na foliculogênese
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Desenvolvimento folicular inicial
Em muitas espécies de mamíferos, o GDF9 é essencial para o desenvolvimento folicular inicial por meio de sua ação direta nas células da granulosa, promovendo proliferação e diferenciação.[2] A deleção do gene GDF9 resulta em ovários menores, interrupção do desenvolvimento folicular no estágio de folículo primário e ausência de corpos lúteos.[6] A capacidade proliferativa das células da granulosa é significativamente reduzida, limitando a formação de mais de uma camada de células da granulosa ao redor do ovócito em desenvolvimento.[2] Qualquer formação de células somáticas após a camada primária é atípica e assimétrica.[6] Normalmente, o folículo se tornaria atrésico e degeneraria, mas isso não ocorre, destacando a anormalidade dessas células de suporte.[6] A deficiência de GDF9 também está associada à regulação positiva de inibinas.[2] A expressão normal de GDF9 permite a regulação negativa de inibinas, promovendo a capacidade do folículo de progredir além do estágio primário.[7]
A exposição in vitro de tecido ovariano de mamíferos ao GDF9 promove a progressão do folículo primário.[8][9] O GDF9 estimula o crescimento de folículos pré-antrais, prevenindo a apoptose das células da granulosa.[10] Isso pode ocorrer pelo aumento da expressão de receptores de hormônio folículo-estimulante (FSH) ou como resultado da sinalização pós-receptor.[2]
Algumas raças de ovelhas apresentam uma gama de fenótipos de fertilidade devido a oito polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) na região codificante do GDF9.[11] Um SNP no gene GDF9, resultando em uma mudança de aminoácido não conservativa, foi identificado, sendo que ovelhas homozigotas para esse SNP eram inférteis e não apresentavam crescimento folicular.[12]
Desenvolvimento folicular tardio
Característico das fases tardias do desenvolvimento folicular é o aparecimento das células do cúmulo.[13] O GDF9 promove a expansão das células do cúmulo, um processo característico do desenvolvimento folicular normal.[3] O GDF9 induz a síntese de hialuronan synthase 2 (Has2) e suprime a síntese de mRNA do ativador de plasminogênio tipo uroquinase (uPA) nas células da granulosa.[13] Isso permite a formação de uma matriz extracelular rica em ácido hialurônico, possibilitando a expansão das células do cúmulo.[14] O silenciamento da expressão de GDF9 resulta na ausência de expansão das células do cúmulo, destacando o papel integral da sinalização de GDF9 na alteração das enzimas das células da granulosa e, consequentemente, na expansão das células do cúmulo nas fases tardias da foliculogênese.[13][15]
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Papel na oogênese e ovulação
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Papel na oogênese
A ausência de GDF9 causa alterações fisiopatológicas no próprio ovócito, além de anormalidades foliculares graves. Os ovócitos atingem tamanho normal e formam uma zona pelúcida, embora os organelos se tornem agrupados e os grânulos corticais não se formem.[6] Em ovócitos deficientes em GDF9, a capacidade meiótica é significativamente alterada, com menos da metade progredindo para metáfase 1 ou 2, e uma grande porcentagem de ovócitos apresenta ruptura anormal da vesícula germinativa.[6] Como as células do cúmulo circundam o ovócito durante o desenvolvimento e permanecem com ele após a ovulação, a expressão de GDF9 nas células do cúmulo é importante para criar um microambiente ideal para o ovócito.[13] O fenótipo alterado observado em ovócitos deficientes em GDF9 provavelmente resulta da falta de contribuição das células somáticas nas fases tardias da foliculogênese.[6]
Papel na ovulação
O GDF9 é necessário pouco antes do pico de hormônio luteinizante (LH), um evento crucial para a ovulação.[2] Antes do pico de LH, o GDF9 suporta a função metabólica das células do cúmulo, permitindo a glicólise e a biossíntese de colesterol.[16] O colesterol é um precursor de muitos hormônios esteroides essenciais, como a progesterona. Os níveis de progesterona aumentam significativamente após a ovulação para apoiar as fases iniciais da embriogênese.[2] Em folículos pré-ovulatórios, o GDF9 promove a produção de progesterona por meio da estimulação da via de sinalização do receptor de prostaglandina EP2.[17]
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Expressão alterada de GDF9 em humanos
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Mutações no GDF9
Mutações no GDF9 estão presentes em mulheres com insuficiência ovariana prematura, além de mães de gêmeos dizigóticos.[2][18] Três mutações missense específicas no GDF9, GDF9 P103S, GDF9 P374L e GDF9 R454C, foram identificadas, embora a GDF9 P103S esteja presente tanto em mulheres com gêmeos dizigóticos quanto em mulheres com insuficiência ovariana prematura.[2] Dado que a mesma mutação está associada a um fenótipo poliovulatório e à falha na ovulação, acredita-se que essas mutações alterem a taxa de ovulação, em vez de aumentá-la ou diminuí-la especificamente.[2] A maioria dessas mutações está localizada na região pró do gene que codifica o GDF9, uma área essencial para a dimerização e, consequentemente, para a ativação da proteína codificada.[19][20]
Relação com a síndrome dos ovários policísticos (SOP)
A SOP é responsável por cerca de 90% da infertilidade por anovulação, afetando 5-10% das mulheres em idade reprodutiva.[21] Em mulheres com SOP, o mRNA de GDF9 está reduzido em todas as fases do desenvolvimento folicular em comparação com mulheres sem SOP.[2] Em particular, os níveis de GDF9 aumentam à medida que o folículo se desenvolve de estágios primordiais para estágios mais maduros.[22] Mulheres com SOP apresentam expressão significativamente menor de GDF9 nos estágios primordiais, primários e secundários da foliculogênese.[22] A expressão de GDF9 não é apenas reduzida, mas também atrasada em mulheres com SOP.[22] Apesar desses fatos, a relação exata do GDF9 com a SOP não está bem estabelecida.[2]
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Interação sinérgica
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A proteína morfogenética óssea 15 (BMP15) é altamente expressa no ovócito e nas células foliculares circundantes, contribuindo significativamente para a foliculogênese e a oogênese.[2] Assim como o GDF9, o BMP15 pertence à superfamília TGF-β.[2] Diferenças na ação sinérgica de BMP15 e GDF9 parecem ser dependentes da espécie.[2] BMP15 e GDF9 atuam de maneira aditiva para aumentar a proliferação mitótica em células da granulosa de ovelhas, embora o mesmo efeito não seja observado em células da granulosa bovinas.[23] O silenciamento do gene BMP15 em camundongos resulta em fertilidade parcial, mas com aparência histológica normal do ovário.[18] No entanto, quando combinado com o silenciamento de um alelo do gene GDF9, os camundongos tornam-se completamente inférteis devido à insuficiência na foliculogênese e morfologia alterada das células do cúmulo.[18] Camundongos com esse genoma também não liberam ovócitos, resultando em ovócitos presos nos corpos lúteos.[18] Esse fenótipo está ausente em camundongos com silenciamento de GDF9 e presente apenas em uma pequena população de camundongos com silenciamento de BMP15.[18] Isso revela a relação sinérgica entre GDF9 e BMP15, onde o silenciamento de ambos os genes resulta em um desfecho mais grave do que o silenciamento de qualquer um dos genes isoladamente. Acredita-se que quaisquer efeitos cooperativos de GDF9 e BMP15 sejam modulados pelo receptor BMPRII.[24]
O GDF9 desempenha um papel importante no desenvolvimento de folículos primários no ovário.[25] Ele tem um papel crítico no crescimento das células da granulosa e das células da teca [en], bem como na diferenciação e maturação do ovócito.[8][26]
O GDF9 está relacionado a diferenças na taxa de ovulação[27][28] e na cessação prematura da função ovariana,[29] desempenhando, portanto, um papel significativo na fertilidade.
O receptor de superfície celular por meio do qual o GDF9 gera um sinal é o receptor tipo II de proteína morfogenética óssea (BMPR2 [en]).[30][31]
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Ver também
Referências
Leitura adicional
Ligações externas
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