Estrogen

Estrogenii sunt hormoni sexuali (alături de progesteron și testosteron) produși de organismul uman și prezenți la nivelul sângelui și al altor țesuturi care sunt implicați în reglarea unor procese fiziologice, având un rol principal în declanșarea și menținerea ciclului menstrual la sexul feminin și în dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare feminine. Termenul hormoni estrogeni cuprinde în viziunea clasică, hormoni steroizi cu 18 atomi de carbon:

1. Estronă (E1) - principalul hormon estrogen al organismului feminin după menopauză
2. Estradiol (E2) - principalul hormon estrogen al organismului feminin înainte de menopauză, cu rol în desfășurarea ciclului menstrual
3. Estriol (E3) - principalul hormon estrogen în timpul sarcinii

Estrogeni

în prezent este frecvent inclus sub același termen și hormonul estetrol (E4) produs de ficat în perioada fetală, al cărui rol este încă neclar^[1].

General

În cazul persoanelor de sex feminin înainte de instalarea menopauzei ovarul este organul care produce cea mai mare parte a estrogenului circulant (în principal estrogen cu acțiune endocrină, cu țesuturi țintă aflate la distanță de locul secreției^[2]) însă estrogenul este de asemenea produs la nivelul testiculului (conversie din testosteron sub acțiunea enzimei aromatază) în cazul persoanelor de sex masculin, precum și la nivelul altor organe și țesuturi (cu acțiune în principal locală, paracrină și autocrină^[2]) în cazul ambelor sexe (ex: celulele țesutului adipos^[3], osteoblaste și condrocite la nivelul oaselor^[4], celulele endoteliale din pereții vaselor sangvine^[5], celule musculare netede din structura peretelui arterei aorte^[5], neuroni și unele celule gliale de la nivel cerebral^[6]).

Estrogenii aparțin categoriei de hormoni steroizi (alături de hormonii mineralocorticoizi, glucocorticoizi și de ceilalți hormoni sexuali), derivați ai moleculei de colesterol. Structura lor sterolică este cea care le permite trecerea liberă prin membranele celulare (pasiv, prin fenomenul de difuzie celulară) și interacțiunea cu receptori prezenți la nivelul citoplasmei sau al nucleului celular.

Chiar dacă în mod tradițional hormonii estrogeni sunt asociați cu funcția reproductivă feminină, ciclul menstrual și anumite caractere sexuale secundare (dezvoltarea glandelor mamare, distribuția țesutului adipos după tipar ginoid, etc.) în realitate aceștia au un rol important în cadrul funcției reproductive a ambelor sexe^[7], precum și în reglarea altor funcții și procese fiziologice non-reproductive (ex: metabolismul lipidelor, imunitate, metabolismul osos, unele funcții cognitive, etc.)^[8]. Ei sunt implicați în fiziopatologia unei game variate de afecțiuni, printre care se numără:

• apariția și evoluția unor forme de cancer mamar^[9]
• dezvoltarea artrozelor (osteoartritelor)^[10]
• protecția împotriva unor boli cardiace^[11]
• neuroprotecția împotriva ischemiei la nivel cerebral^[12]
• fenomenele autoimune^[13]
• tulburări ale obiceiurilor alimentare și ale poftei de mâncare^[14]
• schizofrenia^[15]
• scleroza multiplă (SM)^[16]

Formarea hormonilor estrogeni

Biosinteza hormonilor estrogeni pornește de la nucleul steroid (ciclo-pentano-perihidro-fenantren) al moleculei de colesterol. Colesterolul liber prezent în interiorul celulei care poate fi supus procesului de steroidogeneză provine în principal din 3 posibile surse^[17] :

1. Colesterol din lipoproteine cu densitate mică (LDL, engleză: low-density lipoproteins) produse de ficat (având la bază colesterolul din alimentație) care sunt captate de celule prin endocitoză^[18]
2. Colesterol din rezervele celulare (esterificate), mobilizat în principal prin acțiunea enzimei lipază hormon-sensibilă (HSL, engleză: hormone-sensitive lipase)
3. Colesterol produs de novo în celule din acetat, la nivelul reticulului endoplasmatic neted (această sursă are importanță biologică redusă la om)^[19]

Colesterolul celular este transportat la nivelul mitocondriei (cu ajutorul unui mecanism enzimatic care cuprinde proteine din grupul StAR,respeciv StarD4)^[17] unde sub acțiunea proteinei P450scc (proteină asociată citocromului P450 cu rol în clivajul lanțului lateral al colesterolului, engleză: scc - side-chain of cholesterol clevage) are loc prima etapă ireversibilă din sinteza hormonilor estrogeni, scindarea moleculei de colesterol, cu obținerea pregnenolonei și a aldehidei isocaproice. Pregnenolona poate duce la sinteza hormonilor estrogeni prin mai multe căi metabolice, însă pe calea preferată în organismul uman^[17] aceasta este transformată în androstenolon (dehidroepiandrosteron - DHEA) sub acțiunea enzimei P450c17 (trecând prin compusul intermediar 17-hidroxi-pregnolonă, important în sinteza altor hormoni steroizi. Androstenolonul este convertit la androstendiol (sub acțiunea enzimelor 17β-hidroxisteroid-dehidrogenaze - 17β-HSD), care apoi este transformat direct în testosteron. Toate aceste etape au loc în principal la nivelul celulelor tecale de la nivelul ovarului.^[20] La nivelul celulelor granuloase^[20] de la nivelul ovarului testosteronul este transformat în estrogen, mai precis în estradiol (E2) sub acțiunea enzimei aromatază (P450aro).

Deoarece la nivelul celulelor tecale nu este prezentă aromataza, iar la nivelul celulelor granuloase nu sunt prezente 17β-hidroxisteroid-dehidrogenaze sinteza estradiolului necesită implicarea ambelor tipuri de celule funcționale ovariene.

Estrona (E1) se formează din estradiol (E2) sub acțiunea enzimelor 17β-hidroxisteroid-dehidrogenaze (17β-HSD) sau direct din androstendiol. La nivelul țesuturilor, hormonii estrogeni pot fi stocați sub formă de sulfat de estronă^[1].

Estriolul (E3) este produs în timpul sarcinii de către placentă prin alte căi metabolice complexe, în principal din 16α-hidroxi-dehidroepiandrosteron sulfat (16α-OH-DHEAS).

Reglarea secreției de estrogen

Principalul model de sistematizare a reglării secreției hormonilor estrogeni este cel al axei hipotalamo-hipofizo-ovariene.Secvențele acestor bucle de control (o buclă de feedback negativ la nivele scăzute de estradiol în sânge și o buclă de feedback pozitiv la nivele crescute de estradiol) sunt, în ordine:

1. În creier, la nivelul hipotalamuslui, o populație neuronală dispersată^[21] din nucleul preoptic median și nucleul arcuat secretă de la nivelul axonilor hormonul eliberator al gonadotropinelor (GnRH, engleză: gonadotropin-releasing hormone) în sistemul port hipofizar.
2. În creier, la nivelul glandei hipofize (hipofiza anterioară) GnRH stimulează celulele gonadotrope care produc cei 2 hormoni gonadotropi: hormonul foliculostimulant (FSH) și respectiv hormonul luteinizant (LH), pe care îi eliberează în circulația sistemică^[20].
3. În ovar, LH acționează la nivelul celulelor tecale (prin receptorul LHR, pe calea adenilat ciclazei) promovând sinteza și expresia receptorilor pentru lipoproteine cu densitate scăzută (LDL-R) și sinteza proteinei P450scc necesară în clivajul colesterolului.FSH acționează la nivelul celulelor granuloase (prin receptorul FSHR, tot pe calea adenilat ciclazei) promovând sinteza enzimei aromatază.^[20]
4. Estradiolul (E2) circulant acționează atât la nivel hipotalamic (asupra secreției de GnRH) cât și direct asupra hipofizei anterioare^[22] (asupra secreției de FSH și LH). Deoarece nu se evidențiază nivele semnificative ale receptorilor pentru estrogen (ER) la nivelul neuronilor eliberatori de GnRH s-a emis ipoteza că estrogenul acționează asupra unor alte populații neuronale adiacente (cum ar fi neuronii eliberatori de kisspeptină)^[23] care apoi mediază acțiunea asupra neuronilor eliberatori de GnRH.

În concepția clasică se afirmă că la concentrații scăzute estradiolul afectează secreția GnRH printr-un mecansim de tip feedback negativ (= acumularea de estradiol inhibă propria sa sinteză), iar la concentrații crescute (la finalul fazei pre-ovulatorii) declanșează un mecanism de tip feedback pozitiv (= acumularea de estradiol stimulează propria sa sinteză). În prezent este larg acceptată ipoteza conform căreia în finalul fazei pre-ovulatorii estradiolul în concentrații mari determină o trecere a eliberării de GnRH de la un tipar pulsatil la unul continuu (engleză: ”pulsatile mode” / ”surge mode”)^[24]. Există în prezent dezbatere academică referitoare la mecanismul exact al acestei acțiuni duale a estradiolului la oameni.^[23][24]