На месте нынешнего проспекта Обуховской Обороны в XVIII веке проходила почтовая дорога на Шлиссельбург — Ключ-город и Архангельск. С 1733-го до 1830-х годов она именовалась Шлиссельбургская дорога (с 1799 года также Архангелогородская дорога), с 1830-х годов — Шлиссельбургский тракт (название Архангелогородский тракт перестало употребляться в 1880-е годы).
В середине XIX века на месте Шлиссельбургского тракта возникли проспекты:
Шлиссельбургский проспект — от площади Александра Невского до Прогонного переулка (ныне — часть Большого Смоленского проспекта).
проспект Села Смоленского — от Прогонного переулка до Московской улицы (ныне — улица Крупской).
проспект местности Чугунного завода — от Московской улицы до Владимирского переулка (ныне — часть Фарфоровской улицы). В 1918-19 году переименован в проспект села Михаила Архангела, а в 1926 году - в проспект им. Крупской (назван в честь Н. К. Крупской).
проспект Села Фарфорового завода — от Владимировского переулка до небольшой Леснозаводской улицы, переходящей в Куракину дорогу которая соединяла Неву со Средней Рогаткой. В 1920-е годы в честь В. Володарского был переименован в проспект Села Володарского.
проспект Села Александровского — от Куракиной дороги до Церковного переулка (ныне — часть улицы Грибакиных). 19 мая 1931 года переименован в проспект Памяти Обуховской Обороны, а 1940-е годы получил современное название — проспект Обуховской Обороны.
проспект Деревни Мурзинки — от Церковного переулка до современного Рыбацкого проспекта.
Проспект Села Александровского, находившийся у бывшего Обуховского завода (в советское время завод «Большевик»; Прежнее название заводу было возвращено в 1992 году — ФГУП «Государственный Обуховский завод»), получил название проспект Обуховской Обороны в память о столкновении рабочих завода с полицией 7 мая 1901 года, которая вошла в историю под названием Обуховской обороны[3].
15 декабря 1952 года несколько проспектов были объединены в проспект Обуховской Обороны (Стоит однако отметить, что уже на карте в справочнике Весь Петроград за 1916 год, вся территория, которую занимает современный проспект упоминается под именем Шлиссельбургский проспект[1]). 23 февраля 1987 года к нему был присоединён отрезок до улицы Третьей Пятилетки.
Дом № 13 — дореволюционное здание, фасады были переоформлены в 1950-х[4].
Дома № 15 и 17 были построены в середине XX века в стиле сталинского неоклассицизма по проектам архитектора Э. И. Ярмолинского[5].
Дом № 22 — церковь иконы Божией Матери «Всех скорбящих радость», воссозданная в 2017—2023 годах[6].
Дом № 23 — угловой корпус со Слободской улицей был построен в 1870-х, в 1955-м был возведён корпус вдоль проспекта Обуховской обороны, арх. Леонид Гальперин и Эмиля Ярмолинского[4].
Дом № 32 — ДК Невского машиностроительного завода им. В. И. Ленина — ДК «Невский». Арх. Е. А. Левинсон, Б. А. Григорьев, Ю. И. Земцов. 1968—1972 гг.
Дом № 33, литера А — дом причта церкви Божией Матери Всех Скорбящих Радости, 1904, архитектор Г. Г. фон Голи. «Русский стиль». В настоящее время жилой дом. Региональный памятник архитектуры[7].
Дом № 54 — историческое здание, в 1920-х в нём располагалась школа, одной из учениц которой с 1922 по 1926 год была Ольга Берггольц[8]. В январе 2024 года здание внесли в список объектов, обладающих признаками объектов культурного наследия[9].
Дом № 70, корпус 3 — бывшая ситцевая фабрика, построена в конце XIX века. В советское время — прядильно-ткацкая фабрика имени Ногина. Здание отремонтировано в 2008 году под бизнес-центр[4].
Дома № 86 — производственные корпуса Петровской мануфактуры и здание фабричного управления Спасской мануфактуры. Памятник архитектуры. 1870—1880-е годы, архитектор Фёдор Габерцетель. С 1922 года — прядильно-ткацкая фабрика «Рабочий».
В доме № 94/96 расположен водно-моторный клуб «Невская волна».
На участке под современным номером 110 с XIX века находилась Императорская Карточная фабрика, в советские годы — Комбинат цветной печати. Корпуса были построены в 1867—1870 годах по проекту архитектора Генриха Штегемана, главный производственный корпус (литера Б) в 2014 году был признан объектом культурного наследия. К нему примыкали административный корпус и ремонтно-механический цех Карточной фабрики. В 2006 году КГИОП исключил их из списка выявленных ОКН. В 2007 они и ещё шесть корпусов были снесены по заказу ОАО «Комбинат цветной печати»; подрядчиком выступала группа компаний «Размах». К 2015 году группа компаний «Эталон» («ЛенспецСМУ») построила на участке жк «Молодёжный»[10]. Благодаря охранному статусу главный производственный корпус не снесли, новый ЖК расположился «подковой», окружая историческое здание[11]. В 2020 году владелец ЖК нашёл инвестора, который согласился выкупить историческую постройку и отреставрировать её с приспособлением под современное использование[12][13]. В 2021 году была проведена экспертиза и разработан проект восстановления, который однако предусматривает «отказ от стилизации под XIX век» и придание «современного облика фасадам»[14][15].
В мае 2022 года ради строительства съезда с проектируемого Большого Смоленского моста КГИОП одобрила снос домов № 44, 48, 54, 56, 60, 68, 69 (лит. В) и 71. Пять из них были построены в 1917 году, два — в 1871 и 1851 годах[16]. Согласно закону об охранных зонах Санкт-Петербурга, в городе запрещён снос дореволюционных строений[17]. Чтобы дать разрешение на снос, 23 ноября 2021 года Совет по сохранению культурного наследия одобрил внесение изменений в закон о зонах охраны[18][19][20][21]. По заявлению зампреда КГИОП Алексея Михайлова, мемориальную ценность сносимых зданий предлагают компенсировать установкой памятных знаков[8][22]. Градозащитники утверждают, что прямая необходимость сноса есть только для домов № 48 и № 44[23].
На вышедшем в 2003 году альбоме Максима Леонидова «Hippopotazm» есть песня, называющаяся «Проспект Обуховской Обороны», которая впоследствии появилась также в 2007 году в его альбоме «Мир для Марии»[24].
На вышедшем в 2022 году альбоме «Дом Всех Святых» группы «Аквариум» в песне «Сюрприз» дважды встречаются слова о проспекте Обуховской Обороны.
Горбачевич К. С., Хабло Е. П.Почему так названы?: О происхождении названий улиц, площадей, островов, рек и мостов Ленинграда.— 3-е изд., испр. и доп.— Л.: Лениздат, 1985.— С.263—264.— 511с.
пр.Обуховской Обороны//Городские имена сегодня и вчера: Петербургская топонимика/сост. С. В. Алексеева, А. Г. Владимирович, А. Д. Ерофеев и др.— 2-е изд., перераб. и доп.— СПб.: Лик, 1997.— С.88, 89.— 288с.— (Три века Северной Пальмиры).— ISBN 5-86038-023-2.