Генетическая антисипация

Генетическая антисипация — это явление, при котором симптомы генетических заболеваний появляются у потомков в более раннем возрасте, чем у родителя, и усиливаются в каждом последующем поколении.^[1] Антисипация чаще проявляется в нарушении тринуклеотидного повтора. Например, болезнь Гентингтона или миотоническая дистрофия, которые обусловлены динамическими мутациями ДНК. Во всех болезнях связанных с антисипацией отмечаются неврологические симптомы.

Экспансия тринуклеотидных повторов

Тринуклеотидные повторы — это многократно повторяющийся кластер из трех нуклеотидов, (например, CGG). Местоположение таких повторов обнаруживается в локусах генома человека (в интронах, экзонах и 5’ или 3′-нетранслируемых областях). Во время мейоза, нестабильные повторы подвергаются экспансии, что влечет за собой увеличения числа копий тринуклеотидных повторов.

Механизм

Для многих локусов нарушение тринуклеотидных повторов безвредно, однако, для некоторых участков экспансия становится пагубной и вызывает различные симптомы. Если тринуклеотидный повтор находится на участке, кодирующей белок, повторяющаяся экспансия может привести к образованию мутантного белка с усилением функций. Это проявляется при болезни Гентингтона, где тринуклеотидный повтор кодирует длинный участок остатков глютамина. Когда же повтор встречается на нетранслируемой области, идет нарушение экспрессии гена (синдром ломкой Х-хромосомы).

При достижении определённого порога числа повторов оказывает пагубное влияние на организм. Например, у здоровых людей имеется от 5 до 30 копий этого участка. У больных со средней тяжестью протекания болезни (например, проявлена только катаракта) число копий достигает больше 50 и может доходить до 100. Однако мейотическая нестабильность может привести к динамическим мутациям, которые увеличивают число повторов у потомства, наследующего мутантный аллель. Как только количество копий перешло порог в 100, болезнь начнет проявляться раньше (хотя некоторые индивидуумы смогут достичь совершеннолетия без проявления симптомов) и симптомы будут намного тяжелее (включая миотонию). Если количество копий повторов уходит за 400, то симптомы начинают проявляться у детей.

Болезни, связанные с генетической антисипацией

• Аутосомно-доминантный тип
  • Спиноцеребеллярная атаксия
  • Болезнь Гентингтона
  • Миотоническая дистрофия
  • Врожденный дискератоз

Аутосомно-рецессивный тип

• Атаксия Фридрейха

• Без экспрессии генов
  • Болезнь Крона
  • Болезнь Бехчета (Адамантиадиса — Бехчета)
• Сцепленный с Х-хромосомой
  • Синдром ломкой X-хромосомы