Гепатотоксичность

Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путём, вызывать структурно-функциональные нарушения печени^[1].

Общие сведения

Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ, ксенобиотиков и к окислительному стрессу. Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию, и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые^{[какие?]} компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени.

Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами).

Лекарственно-индуцированное поражение печени (ЛИПП) – разнородная группа клинико-морфологических вариантов нарушений со стороны печени, развивающихся на фоне приема лекарственных средств, вследствие как прямого токсического (обычно предсказуемого), так и токсико-иммунологического (идиосинкразического) или непрямого воздействий. Спектр клинических проявлений ЛИПП чрезвычайно разнообразен, при этом зачастую они имеют сходство с «классическими» заболеваниями печени.^[2]

Механизмы гепатотоксичности

Существует множество различных механизмов реализации гепатотоксического эффекта.

Прямая гепатотоксичность

Лекарства или токсины, которые обладают истинной прямой гепатотоксичностью — это такие химические вещества, которые имеют предсказуемую кривую зависимости «доза-эффект» (более высокие дозы или концентрации вещества вызывают больший гепатотоксический эффект, более сильное повреждение печени) и обладают хорошо известными и изученными механизмами гепатотоксического действия, такими, как прямое повреждение гепатоцитов или блокада тех или иных метаболических процессов в печени.

Типичным примером истинной прямой гепатотоксичности является гепатотоксичность ацетаминофена (парацетамола) при передозировке, связанная с насыщением его обычного пути метаболизма, имеющего ограниченную пропускную способность, и включением альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена, при котором образуется токсический высокореактивный нуклеофильный метаболит. При этом само по себе включение альтернативного пути биотрансформации ацетаминофена ещё не приводит к повреждению печени. К прямому повреждению гепатоцитов приводит накопление токсического метаболита ацетаминофена в таких количествах, при которых он не может быть эффективно обезврежен путём связывания с глютатионом. При этом истощаются запасы глютатиона в печени, после чего реактивный метаболит начинает связываться с белками и другими структурными элементами клетки, что приводит к её повреждению и гибели.

Прямая гепатотоксичность обычно проявляется вскоре после того, как был достигнут определённый «пороговый» уровень концентрации токсического вещества в крови или определённая длительность токсического воздействия.

Метаболизм лекарственных веществ в печени

Многие обычные лекарственные препараты подвергаются метаболизму в печени.

Этот метаболизм может существенно различаться у разных людей из-за генетических различий в активности ферментов биотрансформации лекарств.

Гепатотоксичные вещества

• Оксиметалон (Анадрол)
• Кетоконазол
• Парацетамол

Цитотоксические препараты

• Метотрексат

Органические растворители

• Дихлорэтан
• Четырёххлористый углерод

Антигепатотоксические средства

Лекарственные средства, обладающие свойствами восстанавливать нормальную функциональную активность печени, называются антигепатотоксическими средствами.

Диагностика

Диагностика ЛИПП на амбулаторном этапе затруднительна. Это обусловлено рядом причин, основными из которых являются полипрагмазия, коморбидность, фоновые заболевания печени, «маскирующие» аномальные биохимические показатели крови. Значение имеют и такие факторы, как невозможность полноценного сбора лекарственного анамнеза из-за нежелания пациента сообщать врачу обо всех принимаемых лекарственных средствах (особенно в случае антидепрессантов, препаратов, повышающих потенцию, нейролептиков и др.), а также ошибочная трактовка неспецифической клиники ЛИПП и ограниченное время для коммуникации между пациентом и специалистом^[2].

Для установления причинно-следственной связи между применением препарата и повреждением печени разработано несколько клинических шкал, таких как CIOMS/RUCAM (Council for the International Organization of Medical Sciences) и M&V (Maria & Victorino System of Causality Assessment in Drug-Induced Liver Injury), которые можно использовать и в амбулаторной практике. Данные прогностические шкалы позволяют установить ЛИПП, его тяжесть, определить дальнейшую маршрутизацию пациента. Активное использование таких «инструментов» способствует раннему выявлению ЛИПП, что имеет важнейшее прогностическое значение для пациента^[2].