Каннабиноидные рецепторы

Каннабиноидные рецепторы — класс клеточных рецепторов, принадлежащих суперсемейству G-протеинсвязанных мембранных рецепторов^[1][2]. Каннабиноидные рецепторы имеют три типа лигандов:

• эндоканнабиноиды (анандамид и 2-арахидоноилглицерин), образующиеся в основном в сосцевидных телах лимбической системы головного мозга;
• фитоканнабиноиды (ТГК и некоторые другие соединения);
• синтетические каннабиноиды (HU-210).

Структура CB₁ и CB₂

История открытия

Впервые выявлены в 1988 г. группой исследователей из St. Louis University Medical School, США с использованием меченого тритием синтетического каннабиноида CP-55,940 в головном мозге крыс, при этом наблюдался только один тип сайтов связывания CP-55,940 и отмечено конкурентное связывание CP-55,940 и Δ-9-тетрагидроканнабинола^[3]

Типы каннабиноидных рецепторов и их локализация

В настоящее время хорошо изучены два типа каннабиноидных рецепторов млекопитающих: CB₁ и CB₂.^[4][5]

Рецептор CB₁ экспрессируется, главным образом, в центральной и периферической нервной системе, но также в лёгких, почках и печени. Концентрация рецепторов CB₁ наблюдается в ЦНС (кора головного мозга, гиппокамп, мозжечок, хвостатое ядро полосатого тела, ретикулярная часть чёрной субстанции). CB₁-рецепторы в значительно меньших концентрациях присутствуют также и в периферической нервной системе, в том числе и периферических ганглиях, гипофизе, надпочечниках, сердце.

Рецепторы СВ₂ были впервые обнаружены в селезёнке, затем в других железистых тканях (поджелудочной железе, яичниках и т. д.).Рецептор CB₂ преимущественно экспрессируется в иммунокомпетентных^[6] и гемопоэтических клетках.^[7]

Имеются свидетельства о существовании новых каннабиноидных рецепторов^[8]. Предполагается, что новый класс каннабиноидных рецепторов может экспрессироваться в эндотелиальных клетках и в ЦНС. В 2007 было описано связывание ряда каннабиноидов с G-протеинсвязанным мембранным рецептором GPR55, локализованным в мозге.^[9]

Аминокислотная последовательность CB₁ и CB₂ рецепторов имеют около 44 % сходства.^[10][11] Если сравнивать только трансмембранные участки рецепторов, аминокислотное сходство рецепторов составит приблизительно 68 %.^[2] Каннабиноиды связываются с рецепторами стереоселективно. Разработаны селективные синтетические каннабиноиды, которые теоретически могут оказаться полезны при лечении некоторых заболеваний, в частности, ожирения и других метаболических нарушений.^[12]

Предполагается, что каннабиноидные рецепторы уникальны для типа Хордовые (Chordata). Хотя ферменты, вовлечённые в биосинтез и инактивацию эндоканнабиноидов, а также белки, участвующие в эндоканнабиноидном сигналинге (включая мишени рецепторов CB_1/2), широко распространены среди животных.^[13]

Лиганды и эффекты

В естественном состоянии данные рецепторы активируются анандамидом и 2-AG, способствуют торможению гиперактивности, вызванной избытком дофамина.^{[источник не указан 2531 день]} Введение в организм экзогенных каннабиноидов (например, тетрагидроканнабинола) воздействует на СВ₁ аналогичным образом, но значительно более интенсивно.^{[источник не указан 2531 день]} В отличие от СВ₁, рецепторы CB₂ хорошо связывают экзогенные каннабиноиды, но демонстрируют низкое сродство с анандамидами.^{[источник не указан 2531 день]}

Сродство (аффинность) и избирательность (селективность) связывания каннабиноидов рецепторами

	Сродство к CB1 (Ki)	Эффективность к CB1	Сродство к CB2 (Ki)	Эффективность к CB2	Тип	References
Анандамид	78 nM	Полный агонист	370 nM	?	Эндогенный
N-Арахидоноил дофамин[англ.]	?	Агонист	?	?	Эндогенный
2-Арахидоноилглицерин	?	Полный агонист	?	?	Эндогенный
2-Арахидонил глицерил эфир[англ.]	21 nM	Полный агонист	480 nM	Полный агонист	Эндогенный
Δ-9-Тетрагидроканнабинол	10 nM	Частичный агонист	24 nM	Частичный агонист	Фитогенный	[14][14]
Галлат эпигаллокатехина (EGCG)	33,6 μM	Агонист	>50 μM	?	Фитогенный
Янгонин[англ.]	0,72 μM	?	> 10 μM	?	Фитогенный	[15]
AM-1221[англ.]	52,3 nM	Агонист	0,28 nM	Агонист	Синтетический	[16]
AM-1235[англ.]	1,5 nM	Агонист	20,4 nM	Агонист	Синтетический	[17]
AM-2232[англ.]	0,28 nM	Агонист	1,48 nM	Агонист	Синтетический	[17]
UR-144[англ.]	150 nM	Агонист	1,8 nM	Полный агонист	Синтетический	[18]
JWH-007[англ.]	9,0 nM	Агонист	2,94 nM	Агонист	Синтетический	[19]
JWH-015[англ.]	383 nM	Агонист	13,8 nM	Агонист	Синтетический	[19]
JWH-018	9,00 ± 5,00 nM	Полный агонист	2,94 ± 2,65 nM	Полный агонист	Синтетический