Кератоцит роговицы

У этого термина существуют и другие значения, см. Кератоцит.

Кератоци́ты рогови́цы — особые фибробласты, содержащиеся в строме роговой оболочки глаза. Строма, образованная по большей части коллагеновыми волокнами и другими элементами внеклеточного матрикса, составляет 85-90 % толщины роговицы, и кератоциты играют важную роль в поддержании её прозрачности и заживлении повреждений. В здоровой роговице кератоциты находятся в спокойном состоянии, а при нарушении её целостности активируются и приступают к деятельности по починке повреждений. Часть кератоцитов при повреждении совершает апоптоз.^[1] Сбой процесса заживления может приводить к помутнению роговицы, а некроз и повышенный апоптоз — играть роль в дистрофических заболеваниях роговицы и при кератоконусе, кроме того, апоптоз наблюдается при хирургических операциях глаза. В связи с этим функции кератоцитов активно изучаются.

Движение кератоцитов к поврежденному участку

Происхождение и функции кератоцитов роговицы

Кератоциты образуются при развитии организма из краниальной популяции клеток нервного гребня и затем мигрируют в мезенхиму. У некоторых видов происходит две волны миграции: одна порождает эндотелий роговицы, вторая вторгается в уже существующую, но еще не содержащую клеток строму, выработанную эпителием; у других видов обе популяции образуются одной волной миграции. В строме кератоциты начинают активно синтезировать коллаген разных типов (I, V, VI) и кератансульфат. К моменту первого открытия глаз число пролиферирующих кератоцитов падает практически до нуля, и они переходят в спокойное состояние.^[2]

По окончании развития глаза в строме образуется согласованная сеть кератоцитов, объединенных дендритными отростками.^[3] Кератоциты в состоянии покоя синтезируют так называемые кристаллины — молекулы, изначально более известные благодаря своей роли в хрусталике глаза. Как и в хрусталике, кристаллины стромы предположительно позволяют поддерживать оптимальную прозрачность и рефракцию света в роговице,^[4] а также составлять часть антиоксидантной защиты роговицы.^[5] Описана экспрессия кератоцитами человека таких кристаллинов, как ALDH1A1, ALDH3A1,^[6] ALDH2 и TKT (транскетолаза). Для разных видов характерны разные наборы производимых в строме кристаллинов.^[7] Выделяемый в толщу стромы кератансульфат может играть несколько ролей, в том числе роль динамического буфера, поддерживающего оптимальную гидрацию;^[8] при генетическом нарушении его синтеза развивается пятнистая дистрофия роговицы.^[9]

Авторы одного исследования сообщают о том, что кератоциты конвертируют производимый в роговице^[10] профермент плазминоген в ангиостатин; возможно, это является одним из механизмов сдерживания васкуляризации роговицы.^[11]

По данным одного исследования, кератоциты производят также супероксид.^[12]

По данным одного исследования, число кератоцитов в роговице человека в среднем составляет 20500 клеток на мм³ либо 9600 в колонке стромы площадью сечения 1 мм², причем наибольшая плотность размещения клеток отмечена в верхних 10 % стромы. С возрастом число кератоцитов снижается, примерно на 0,45 % в год.^[13]

При повреждении роговицы, часть кератоцитов совершают апоптоз под воздействием выделяемых верхним слоем молекул.^[1] Исследования приписывают значительную роль в инициации апоптоза цитокинам IL1-alpha и TNF-alpha. Другие кератоциты в ответ на те же сигналы активируются, пролиферируют, синтезируют MMP, способствующие ремоделингу ткани. Такие кератоциты в разных источниках называют либо активными кератоцитами, либо фибробластами, либо говорят об их преобразовании в «ремонтный фенотип» (англ. repair phenotype). При более тяжёлых повреждениях либо на поздних стадиях заживления часть кератоцитов превращается в миофибробласты, активно секретирующие ряд элементов внеклеточного матрикса. Показано, что это происходит под воздействием TGF-beta. При восстановлении базальной мембраны, поступление TGF-beta в строму падает, и миофибробласты исчезают. Активированные кератоциты какое-то время продолжают переделку внеклеточного матрикса, самостоятельно выделяя IL1-alpha для поддержания своего «ремонтного фенотипа».^[14]

Интересно, что и в разреженной культуре кератоцитов эти клетки превращаются в миофибробласты без добавления TGF-бета, вероятно, выделяя этот фактор самостоятельно из-за потери контакта с другими кератоцитами.^[15]:133

Роли апоптоза кератоцитов, как «спокойных», так и активированных, уделяется особое внимание.^[1] В обычной здоровой роговице запрограммированная клеточная смерть кератоцитов почти не наблюдается, однако сразу после повреждения верхнего её слоя (эпителия) наблюдается немедленный апоптоз кератоцитов, расположенных под местом повреждения.^[16] Существует гипотеза, объясняющая такую быструю реакцию необходимостью предотвратить распространение инфекции, поскольку клеткам иммунной системы требуется до нескольких часов для мобилизации в роговицу.^[17] При нормальном ходе событий, через некоторое время митоз близлежащих кератоцитов способствует восполнению их количества.^[2] Апоптоз кератоцитов отмечен при хирургических вмешательствах, в том числе кератотомии и лазерной хирургии роговицы,^[18] и, возможно, играет роль в развитии послеоперационных осложнений.

Клиническое значение

Иммунореактивность алкогольдегидрогеназы в здоровой роговице, при дистрофии Фукса, и в роговице, пораженной кератоконусом (значительно сниженная экспрессия). Окрашивание диаминобензидином выделяет кератоциты на фоне срезов роговицы. Иллюстрация из работы Mootha et al., 2009.^[19]

Нарушение синтеза кератансульфатов привело к скоплению патологического материала в кератоците.

Кератоциты могут играть роль в патогенезе различных форм дистрофии роговицы. По данным нескольких исследований, их реакции разительно отклоняются от нормы при кератоконусе. При этом заболевании отмечается их апоптоз вдалеке от какого-либо повреждения эпителия, в связи с этим возникла гипотеза о том, что кератоконус обусловлен избыточным апоптозом кератоцитов.^[20]

По данным одного исследования, в кератоцитах, изъятых при кератопластике у больных кератоконусом, значительно снижен уровень мРНК одной из форм алкогольдегидрогеназы,^[19] также отмечается сниженный синтез супероксиддисмутазы 3.

Данные о количестве кератоцитов при кератоконусе разнятся: сообщается как о пониженном,^{[21][22][23][24][25]} так и о повышенном их числе.^[26] Как при кератоконусе, так и в здоровых глазах ношение контактных линз ассоциировано со сниженным числом этих клеток.^[21][26]

Реакция на лекарства

Ряд исследований демонстрирует гибель кератоцитов под воздействием хинолонов,^[27] причём больше клеток гибнет при нарушенной целостности эпителиального слоя роговицы.^[28] Другой класс средств, также применяемый для борьбы с роговичными инфекциями, аминогликозиды, наносит лишь незначительный ущерб кератоцитам при сравнении с хинолонами.^[29]

Существуют сообщения о случаях перфорации роговицы, предположительно ассоциированных с топическим применением хинолонов.^[30] В одном исследовании говорится, что хинолоны индуцируют экспрессию матриксных металлопротеиназ (MMP1, MMP2, MMP8, MMP9).^[31]

Альтернативные названия

• «Кератобласты» (этот термин также используется для описания прекурсоров эпидермальных кератиноцитов) (англ. keratoblasts)
• «Фибробласты роговицы», «роговичные фибробласты» (англ. corneal fibroblasts)
• «Стромальные фиброциты роговицы», «роговичные стромальные фиброциты» (англ. corneal stromal fibrocytes)
• «Мезенхимально-порожденные роговичные клетки», «клетки роговицы мезенхимального происхождения» (англ. corneal mesenchymal-derived cells)
• «Роговичные стромальные клетки», «клетки стромы роговицы» (англ. corneal stromal cells)
• (устар.) «Роговичные тельца», «роговичные корпускулы» (англ. corneal corpuscles)

См. также

• VSX1 — при повреждениях роговицы, рост экспрессии в кератоцитах;

Литература

• Обзоры:
  • Кератоцит: West-Mays J. A., Dwivedi D. J. The keratocyte: corneal stromal cell with variable repair phenotypes (англ.) // Int. J. Biochem. Cell Biol.^[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 38, no. 10. — P. 1625—1631. — doi:10.1016/j.biocel.2006.03.010. — PMID 16675284. — PMC 2505273.
  • Роль апоптоза: Wilson S. E., Chaurasia S. S., Medeiros F. W. Apoptosis in the initiation, modulation and termination of the corneal wound healing response (англ.) // Exp. Eye Res. : journal. — 2007. — September (vol. 85, no. 3). — P. 305—311. — doi:10.1016/j.exer.2007.06.009. — PMID 17655845. — PMC 2039895.
• Сборники, книги:
  • Возможная роль апоптоза кератоцитов в патогенезе кератоконуса: Кератоконус (этиология, патогенез, медикаментозное лечение): Учебное пособие — Севостьянов Е. Н., Горскова Е. Н., Экгардт В. Ф. Челябинск: УГМАДО, 2005. — 32 с.