Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы

Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) — ферменты, катализирующие поли-АДФ-рибозилирование, один из видов посттрансляционной модификации белков.

АДФ-рибоза

Никотинамидадениндинуклеотид

Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (КФ 2.4.2.30 в Международной классификации ферментов) относятся к подклассу пентозилтрансфераз (КФ 2.4.2) класса гликозилтрансфераз (КФ 2.4)^[1] и катализируют реакцию переноса АДФ-рибозила (остатка аденозиндифосфат-рибозы) на поли-АДФ-рибозильную цепь, связываемую с белком, в которой донором АДФ-рибозы является никотинамидадениндинуклеотид (НАД⁺)^[2]:

НАД⁺ + (АДФ-D-рибозил)_n-Акцептор ${\displaystyle \to }$ (АДФ-D-рибозил)_n+1 + никотинамид

Акцепторами для разных PARP являются разные белки-субстраты, вследствие чего эти ферменты имеют различные физиологические функции^[3][4][5]. Некоторые представители семейства PARP катализируют не поли-АДФ-рибозилирование, а моно-АДФ-рибозилирование - присоединение одного остатка АДФ-рибозы к белку-мишени.

Наиболее известным представителем суперсемейства является фермент PARP-1, участвующий в репарации повреждений ДНК и ремоделировании хроматина за счет поли-АДФ-рибозилирования гистонов. Поскольку при апоптозе ДНК подвергается расщеплению, каспазы расщепляют и тем самым инактивируют PARP-1, предотвращая репарацию расщепляемой ДНК.

Клиническое значение и ингибиторы PARP

В некоторых случаях нарушения в комплексе репарации ДНК приводят к канцерогенезу. Так, например, у человека мутации генов-онкосупрессоров BRCA1 и BRCA2 (англ. breast cancer susceptibility protein), кодирующих белки, участвующие в репарации ДНК, ведут к возникновению рака молочной железы. Подавление активности PARP-1 при химиотерапии в этом случае ведет к апоптозу клеток, ДНК которых повреждена цитостатическими препаратами^[6]. В настоящее время ряд ингибиторов PARP (велипариб, инипариб, олапариб, рукапариб) проходят клинические испытания в качестве противораковых препаратов.

Гены PARP человека и кодируемые ими ферменты

У человека имеется 16 генов, кодирующих эти ферменты, образующие одно суперсемейство^[7][8], все они имеют гомологичный каталитический домен и, по-видимому, происходят от одного предкового фермента.

Ген	Хромосома	Код доступа в базе данных UniProt	Максимальная длина полипептида (а.о.)*	Максимальная расчетная масса продукта (кДа)*	Альтернативные наименования продукта	Домены, кроме каталитического	Примечания
PARP-1	1q41-42	P09874 Архивная копия от 12 апреля 2011 на Wayback Machine	1014	113	ADPRT, PPOL	BRCT, PARP-регуляторный, ДНК-связывающий
PARP-2	14q11.2	Q9UGN5 Архивная копия от 12 апреля 2011 на Wayback Machine	583*	66*	ADPRT2, ADPRTL2	PARP-регуляторный
PARP-3	3p21	Q9Y6F1 Архивная копия от 14 ноября 2010 на Wayback Machine	533	60	ADPRT3, ADPRTL3
PARP-4	13q11	Q9UKK3 Архивная копия от 21 августа 2011 на Wayback Machine	1724	193	ADPRTL1, KIAA0177, PARPL, VPARP	BRCT, VIT, VWFA
PARP-5a	8p23.1	O95271 Архивная копия от 19 января 2011 на Wayback Machine	1327*	142*	TNKS1, танкираза 1	анкириновый, SAM
PARP-5b	10q23.03	Q9H2K2 Архивная копия от 21 июня 2010 на Wayback Machine	1166	127	TNKL, TNKS2, танкираза 2	анкириновый, SAM
PARP-6	15q22.3	Q2NL67 Архивная копия от 6 августа 2010 на Wayback Machine	630*	71*			обнаружен транскрипт, белок неохарактеризован
PARP-7	3q25.31	Q7Z3E1 Архивная копия от 11 мая 2011 на Wayback Machine	657	76	TIPARP	ДНК-связывающий, WWE
PARP-8	5q11.2	Q8N3A8 Архивная копия от 4 ноября 2012 на Wayback Machine	854*	96*
PARP-9	3q13-q21	Q8IXQ6 Архивная копия от 6 августа 2010 на Wayback Machine	854*	96*	BAL	macro
PARP-10	8q24.3	Q53GL7 Архивная копия от 3 ноября 2012 на Wayback Machine	1025	110
PARP-11	12p13.3	Q9NR21 Архивная копия от 6 августа 2010 на Wayback Machine	331*	39*	C12orf6	WWE
PARP-12	7q34	Q9H0J9 Архивная копия от 25 октября 2012 на Wayback Machine	701	79	ZC3HDC1	ДНК-связывающий, WWE
PARP-14	3q21.1	Q460N5 Архивная копия от 10 ноября 2012 на Wayback Machine	1720*	194*	BAL2, KIAA1268	macro, WWE
PARP-15	3q21.1	Q460N3 Архивная копия от 10 ноября 2012 на Wayback Machine	656*	73*	BAL3	macro
PARP-16	15q22.2	Q8N5Y8 Архивная копия от 10 ноября 2012 на Wayback Machine	322*	36*	C15orf30		обнаружен транскрипт, белок неохарактеризован

^*Обозначены продукты генов, для которых также известны изоформы меньшей длины и молекулярной массы.