Свое нынешнее название улица получила в XVIII столетии, по Спасскому Новодевичьему женскому монастырю, позднее, в советские годы (1918 год), была переименована в Советскую улицу, а в 2011 году она стала первой улицей города, которой было возвращено её историческое название.
В одном из домов по улице держали Емельяна Пугачёва перед тем, как отвезти на казнь в Москву[2].
В конце 1960-х годах, к 100-летию со дня рождения Владимира Ильича Ленина, улица претерпела ряд изменений. Был разрушен Спасский женский монастырь, была разобрана Владимирская церковь[3][4][5][6], сломано здание Ульяновского строительного техникума (1956 г. постройки), двухэтажное здание бывшего Коммерческого училища (с 1918 по 1962 год - Гимназия В. В. Кашкадамовой) [7][8][9] и другие здания. На их местах был открыт целый ряд новых зданий: новый корпус средней школы № 1 (ныне Гимназия № 1) и туристические объекты — двадцатитрёх-этажное здание гостиницы «Венец», ставшее высотной доминантой города (его видно из многих точек Ульяновска) и Ленинский мемориал. В 1972 году был открыт ДК Профсоюзов (позже в разные годы Концертно-досуговый центр молодёжи, Центр народного творчества и искусства, Центр народной культуры), ныне ДК «Губернаторский».
В 2011 году улице вернули название Спасская, она стала первой улицей города, которой было возвращено её историческое название.
Здание пансиона Симбирской гимназии, в котором В. И. Ленин неоднократно бывал у своих товарищей-гимназистов в период учёбы в гимназии (ныне Управление образования администрации города Ульяновска)[42][43][44][45].
Гостиница «Советская».
Дом дворян Бычковых, где с 1865 по 1869 года находилась резиденция Симбирских губернаторов.