Лучшие вопросы
Таймлайн
Чат
Перспективы
Топоизомеразы
ферменты(белки) влияющие на пространственную конфигурацию молекулы ДНК Из Википедии, свободной энциклопедии
Remove ads
Топоизомера́зы (англ. topoisomerase) — класс ферментов-изомераз, которые влияют на топологию ДНК[1]. Топоизомеразы способны релаксировать сверхспирализованные молекулы ДНК путём внесения одно- или двуцепочечных разрывов с последующим восстановлением (лигированием)[2]. Вместе с тем в некоторых случаях топоизомеразы могут вносить в ДНК отрицательные супервитки или катенаны[3].
Впервые топоизомеразы были описаны профессором Гарвардского университета Джеймсом Вонгом[4].
Топоизомеразы, облегчая расплетание цепей ДНК в двойной спирали, играют важную роль в процессах репликации и транскрипции. Показана роль топоизомераз в образовании петель хроматина во время конденсации хромосом[3]. Встраивание вирусной ДНК в хромосомы хозяина и другие формы рекомбинации также требуют присутствия топоизомераз[5].
Remove ads
Классификация
Суммиров вкратце
Перспектива
В зависимости от механизма действия топоизомеразы подразделяют на топоизомеразы I типа, вносящие одноцепочечные разрывы без затрат энергии, и топоизомеразы II типа, осуществляющие внесение двуцепочечных разрывов с затратой АТФ. Особое место среди топоизомераз занимает ДНК-гираза, характерная для кишечной палочки E. coli[2].
В следующей таблице перечислены основные особенности различных типов топоизомераз:
Топоизомеразы I
Топоизомеразы I[англ.] (КФ 5.99.1.2) представляют собой мономерные белки. Они релаксируют ДНК, внося одноцепочечные разрывы без затрат АТФ. Механизм этого таков: внесение одноцепочечных разрывов происходит за счёт остатка аминокислоты тирозина, который осуществляет нуклеофильную атаку фосфатной группы ДНК, образуя фосфотирозин[6]. Сам фермент при этом связывается с высвободившимся 3'- или 5'-концом цепи. В зависимости от того, к какому концу присоединяется топоизомераза, выделяют:
- топоизомеразы IA-типа, связывающиеся с 5'-концом; снимают только отрицательную суперспирализацию;
- топоизомеразы IB-типа, связывающиеся с 3'-концом[7]; снимают как положительную, так и отрицательную суперспирализацию[2].
Такой механизм действия не требует затрат энергии, то есть при работе топоизомераз I типа АТФ не расходуется[6]. Число витков при этом изменяется на 1[3].
Первая топоизомераза I типа, как уже отмечалось, была выделена в клетках E. coli. В 1972 году топоизомеразы этого типа были обнаружены в клетках млекопитающего, впоследствии — в дрожжевых клетках. Топоизомеразы I типа известны у архей, например, IA-топоизомераза термофильной археи Desulfurococcus amylolyticus, а также у некоторых вирусов, например, вируса оспы[7].
Топоизомеразы II
Топоизомеразы II[англ.] (КФ 5.99.1.3) функционируют у прокариот в виде тетрамеров, у эукариот — в виде димеров. Они осуществляют АТФ-зависимое расщепление обеих цепей ДНК с последующим переносом цепей через разрыв и его лигированием. Разрыв происходит из-за связывания тирозинов топоизомеразы с ДНК с образованием двух 5'-фосфодиэфирных связей. В образовавшийся разрыв проходит другая двуцепочечная ДНК. Таким образом, число положительных или отрицательных супервитков изменяется на 2 (а не на 1, как у топоизомераз I). Итак, топоизомеразы II могут катенировать и декатенировать узлы ДНК. Относящаяся к этому типу ДНК-гираза вносит отрицательные супервитки[8].
Топоизомеразы II, как и топоизомеразы I, подразделяют на 2 группы: IIA и IIB. Однако анализ структур топоизомераз IА, IIА и IIB выявил их большое структурное сходство, в частности, наличие специального фолда для связывания с ионами металлов[9].
Разнообразие топоизомераз
В следующей таблице кратко характеризованы топоизомеразы из различных классов, выделенные из различных организмов[9].
Remove ads
Медицинское значение
Суммиров вкратце
Перспектива
Топоизомеразы играют важную роль в процессах роста и деления клетки, в связи с чем они нередко являются мишенями различных лекарств[9] — ингибиторов топоизомераз[англ.].
Так, ДНК-гираза и близкая к ней топоизомераза IV являются мишенями двух основных групп антибактериальных препаратов: хинолонов и кумаринов. Хинолоны (в том числе налидиксовая кислота и ципрофлоксацин) предположительно блокируют стадию разрыва и лигирования в работе гиразы. Кумарины (в их числе новобиоцин[англ.] и кумермицин А1[англ.]) действуют совершенно иначе: они блокируют гидролиз АТФ гиразой[9].
Эукариотические топоизомеразы также являются мишенями многих лекарственных препаратов, в частности, противоопухолевых. Например, противораковый препарат камптотецин[англ.], производные которого широко используются в противораковой химиотерапии, действует на человеческую топоизомеразу I подобно тому, как хинолоны действуют на гиразу[9].
Кроме того, что топоизомеразы могут быть мишенями антибиотиков и противоопухолевых препаратов, они также могут выступать как мишени токсинов. Так, бактериальный токсин Ссdb действует на гиразу. Ссdb представляет собой небольшой белок массой 11,7 кДа. Он входит в состав токсин-антитоксиновой системы, образуя комплекс с другим белком — Ссda, и играет роль в стабилизации F-плазмиды E. coli. Утрата F-плазмиды ведёт к утрате относительно нестабильного Ссdа. В результате Ссdb высвобождается, блокирует гиразу и тем самым убивает хозяйскую клетку. Изучение механизма действия таких токсинов может дать новые идеи для разработки новых ингибиторов гиразы[9].
В следующей таблице приведена информация по различным ингибиторам топоизомераз[9]:
Remove ads
Примечания
См. также
Литература
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads