Лучшие вопросы
Таймлайн
Чат
Перспективы

Fas-рецептор

Из Википедии, свободной энциклопедии

Fas-рецептор
Remove ads

Fas-рецептор (англ. Fas receptor, сокр. FasR), также известный как апоптозный антиген 1 (APO-1 или APT), кластер дифференцировки 95 (CD95) или член суперсемейства рецепторов фактора некроза опухолей 6 (TNFRSF6) — белок, который у людей кодируется геном FAS[1][2]. Впервые Fas был идентифицирован с использованием моноклональных антител, полученных путём иммунизации мышей клеточной линией FS-7. Таким образом, название Fas происходит от FS-7-ассоциированного поверхностного антигена[3].

Краткие факты Идентификаторы, Псевдонимы ...

Рецептор Fas представляет собой так называемый рецептор смерти, расположенный на поверхности клеток, активация которого приводит к запрограммированной гибели клеток (апоптозу). Активация FasR является началом одного из двух путей апоптоза — рецептор-опосредованного (он является внешним), второй путь — митохондриальный (внутренний)[4]. Ген, кодирующий FasR у людей локализован на 10-й хромосоме и на 19-й у мышей. Подобные последовательности, являющиеся эволюционно связанными (ортологи), обнаружены у большинства млекопитающих.

Remove ads

Ген

Ген рецептора FAS расположен на длинном плече 10-й хромосомы (10q23.31) у людей и на 19-й хромосоме у мышей. Ген находится на смысловой цепи (+) (т.н. цепь Уотсона) и имеет длину 25 255 оснований, организованных в девять экзонов, кодирующих данный белок.

Белок

В предыдущих отчётах было идентифицировано до восьми вариантов сплайсинга, которые транслируются в семь изоформ белка. Индуцирующий апоптоз рецептор Fas называют изоформой 1 и представляет собой трансмембранный белок 1 типа. Многие из других изоформ являются редкими гаплотипами, которые обычно связаны с состоянием заболевания. Однако две изоформы, апоптоз-индуцирующая мембраносвязанная форма и растворимая форма, являются нормальными продуктами, синтез которых посредством альтернативного сплайсинга регулируется цитотоксическим РНК-связывающим белком TIA1[5].

Зрелый белок Fas содержит 319 аминокислот, имеет предсказанную молекулярную массу 48 кДа и разделён на 3 домена: внеклеточный домен, трансмембранный домен и цитоплазматический домен. Внеклеточный домен содержит 157 аминокислот и богат остатками цистеина. Трансмембранный и цитоплазматический домены содержат 17 и 145 аминокислот соответственно. Экзоны с 1 по 5 кодируют внеклеточную область. Экзон 6 кодирует трансмембранную область. Экзоны 7-9 кодируют внутриклеточную область.

Remove ads

Функции

Суммиров вкратце
Перспектива

Fas образует сигнальный комплекс, инициирующий смерть (DISC) при связывании лиганда. Тример Fas-лиганд (FasL), закреплённый на мембране на поверхности соседней клетки, вызывает олигомеризацию Fas. Имеются недавние исследования, в которых предполагалось, что тримеризация Fas не может быть подтверждена. Другие модели предполагают олигомеризацию до 5-7 молекул Fas в DISC[6]. Данное событие также имитируется связыванием агонистического антитела Fas, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что индуцируемый антителом апоптотический сигнал ненадёжен при изучении передачи сигналов Fas. С этой целью было использовано несколько хитроумных способов тримеризации антител в исследованиях in vitro.

При последующей агрегации домена смерти (DD) рецепторный комплекс интернализуется с помощью клеточного эндосомального механизма. Это позволяет адаптивной молекуле FADD связывать домен смерти Fas со своим собственным доменом смерти[англ.][7].

FADD также содержит эффекторный домен смерти (DED) вблизи его аминокислотного конца[8], который облегчает связывание с DED FADD-подобного бета-превращающего фермента интерлейкина 1 (FLICE), более часто называемого каспазой 8. Затем FLICE может самостоятельно активироваться посредством протеолитического расщепления на субъединицы p10 и p18, две из которых образуют активный фермент гетеротетрамера. Активная каспаза 8 затем высвобождается из DISC в цитозоль, где она расщепляет другие эффекторные каспазы, что в конечном итоге приводит к деградации ДНК, мембранному блеббингу и другим признакам апоптоза.

Недавно было также показано, что Fas способствует росту опухоли, поскольку во время прогрессирования опухоли он часто подавляется или клетки становятся устойчивыми к апоптозу. Раковые клетки в целом, независимо от их чувствительности к апоптозу Fas, зависят от конститутивной активности Fas. Это стимулируется продуцируемыми опухолевыми клетками Fas-лигандов, необходимых для оптимального роста[9].

Хотя было показано, что Fas стимулирует рост опухоли в вышеупомянутых моделях мышей, анализ базы данных геномики рака человека показал, что FAS значительно не амплифицируется очагово в наборе данных из 3131 опухолей (FAS не является онкогеном), но значительно фокально удаляется во всех наборах данных из этих 3131 опухолей[10], предполагая, что FAS функционирует как супрессор опухолей у людей.

В культивируемых клетках FasL индуцирует различные типы апоптоза раковых клеток через рецептор Fas. На моделях AOM-DSS-индуцированной карциномы толстой кишки и MCA-индуцированной саркомы мышей было показано, что Fas действует как супрессор опухолей[11]. Кроме того, рецептор Fas также опосредует опухоль-специфическую цитотоксичность Т-лимфоцитов (CTL)[12].

Remove ads

Роль в апоптозе

Суммиров вкратце
Перспектива

В некоторых статьях предполагается, что внешний путь Fas является достаточным для индукции полного апоптоза, происходящего в определённых типах клеток посредством сборки DISC и последующей активации каспазы 8. Эти клетки называются клетками 1 типа и характеризуются неспособностью антиапоптотических членов семейства Bcl-2 (а именно Bcl-2 и Bcl-xL) защищать от опосредованного Fas апоптоза. Характерные клетки 1 типа включают H9, CH1, SKW6.4 и SW480, все из которых представляют собой линии лимфоцитов, кроме последней, которая представляет собой линию клеток аденокарциномы толстой кишки. Тем не менее, в каскаде сигналов Fas существуют доказательства перекрёстных помех между внешним и внутренним путями.

В большинстве типов клеток каспаза 8 катализирует расщепление проапоптотического белка BH3-only Bid в его усечённую форму, tBid. Только BH-3 члены семейства Bcl-2 взаимодействуют исключительно с антиапоптотическими членами семейства (Bcl-2, Bcl-xL), позволяя Bak и Bax транслоцироваться на наружную митохондриальную мембрану, таким образом проникая в неё и облегчая высвобождение проапоптотические белки, таких как цитохром c и Smac/DIABLO, антагониста ингибиторов белков апоптоза (IAPs).

Thumb
Обзор путей передачи сигналов, участвующих в апоптозе.
Remove ads

Взаимодействие

Fas-рецептор взаимодействует со следующими белками:

Примечания

Внешние ссылки

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.

Remove ads