Interferon-gama

Interferon-gama (IFN-γ) je dimerizovani rastvorni citokin koji je jedini član tip II- klase interferona.^[2][3] Ovaj interferon se originalno zvao aktivacioni faktor makrofaga, što je termin koji se u današnje vreme koristi za opisivanje veće familiju proteina kojoj IFN-γ pripada. Kod ljudi, IFN-γ protein je kodiran IFNG genom.^[4][5]

edit Interferon, gama Linijska reprezentacija kristalografske strukture interferona gama (1FG9).[1] Dostupne strukture 1eku, 1fg9, 1fyh, 1hig Identifikatori Simboli IFNG; IFG; IFI Vanjski ID OMIM: 147570 MGI: 107656 HomoloGene: 55526 GeneCards: IFNG Gene Ontologija gena Molekularna funkcija • aktivnost citokina • vezivanje za interferon-gama receptor • aktivnost kao transkripcioni aktivator Celularna komponenta • ekstracelularni region • ekstracelularni prostor Biološki proces • regulacija ćelijskog rasta • neutrofilna apoptoza • inflamatorna ćelijska apoptoza • ćelijska pokretljivost • transdukcija signala vezana za receptore na ćelijskoj površini • interćelijska signalizacija • respons na viruse • antigen procesovanje i prezentacija • neutrofilna hemotaksa • respons na nesavijene proteine • negativna regulacija mijelinacije • odbrambeni respons na bakterije • pozitivna regulacija hemokin biosintetičkog procesa • pozitivna regulacija interleukin-12 biosintetičkog procesa • positivna regulacija MHC klasa II biosintetičkog procesa • pozitivna regulacija interleukin-6 biosintetičkog procesa • regulacija transkripcije • pozitivna regulacija transkripcije, DNK-zavisna • pozitivna regulacija izotip zamene na IgG izotipove • pozitivna regulacija interleukin-1 beta sekrecije • regulacija imunskog responsa Pregled RNK izražavanja podaci Ortolozi Vrsta Čovek Miš Entrez 3458 15978 Ensembl ENSG00000111537 ENSMUSG00000055170 UniProt P01579 Q6TDH0 RefSeq (mRNA) NM_000619 NM_008337 RefSeq (protein) NP_000610 NP_032363 Lokacija (UCSC) Chr 12: 66.83 - 66.84 Mb Chr 10: 117.84 - 117.85 Mb PubMed pretraga

Interferon-gama (IUPAC) ime Ljudski interferon gama-1b Klinički podaci Identifikatori CAS broj 82115-62-6 98059-61-1 ATC kod L03AB03 DrugBank BTD00017 Hemijski podaci Formula C761H1206N214O225S6  Mol. masa 17145.6 g/mol Farmakoinformacioni podaci Trudnoća  ? Pravni status

Funkcija

IFN-γ, ili tip II interferon, je citokin koji je kritičan za urođeni i adaptivni imunitet protiv viralnih i intracelularnih bakterijskih infekcija i za kontrolu tumora. Poremećena IFN-γ ekspresija je asocirana sa više autoinflamatornih i autoimunih bolesti. IFN-γ značaj u imunskom sistemu potiče delom od njegove sposobnosti da direktno inhibira viralnu replikaciju, ali, što je još važnije, od njegovih imunostimulatornih i imunomodulatornih efekata. IFN-γ se proizvodi predominantno od strane prirodni ubica (NK) i prirodni ubica T (NKT) ćelija kao deo urođenog imunog responsa, i od strane CD4 i CD8 citotoksičnih T limfocita (CTL) efektor T ćelije kad se jednom antigen-specifični imunitet razvije.^[6][7][8]

Struktura

The IFN-γ monomer se sastoji of osnove sa šest α-heliksa i proširene ne-savijene sekvence u C-terminalnom regionu.^[9][1] To je pokazano da strukturnom modelu ispod. α-heliksi u osnovi strukture su numerisani sa 1 do 6.

Slika 1. Linijska i karikaturna reprezentacija IFN-γ monomera.^[1]

Biološki aktivni dimer je formiran putem antiparalelnog inter-sprege dva monomera kao što je pokazano ispod. Na karikaturnom modelu, jedan monomer je pokazan u crvenoj, a drugi u plavoj boji.

Slika 2. Linijska i karikaturna reprezentacija IFN-γ dimera.^[1]

Vezivanje za receptor

Slika 3. IFN dimer ostvaruje interakciju sa dva IFNGR1 molekula receptora.^[1]

Ćelijski odgovori na IFN-γ su aktivirani putem njegove interakcije sa hetero-dimerskim receptorom koji se sastoji od interferon gama receptora 1 (IFNGR1) i interferon gama receptora 2 (IFNGR2). IFN-γ vezivanje za receptor aktivira JAK-STAT put. IFN-γ se takođe vezuje za glikosaminoglikan heparan sulfate (HS) na ćelijskoj površini. Međutim, u kontrastu sa mnogim drugim heparan sulfate vezujućim proteinima, gde vezivanje promoviše biološku aktivnost, IFN-γ vezivanje za HS inhibira njegovu biološku aktivnost.^[10]

Strukturni modeli prikazani u slikama 1-3 za IFN-γ^[1] su svi skraćeni na njegovom C-kraju za 17 aminokiselina. IFN-γ pune dužine ima 143 aminokiseline. Afinitet za heparan sulfate potiče isključivo od 17 izbrisanih ostataka.^[11] Unutar tih 17 aminokiselina su dva klastera baznih aminokiselina imenovana D1 i D2, respektivno. Heparan sulfat ostvaruje interakcije sa ta dva klastera.^[12] U odsustvu heparan sulfata prisustvo D1 sekvence povišava stopu s kojom se IFN-γ-receptor kompleksi formiraju.^[10] Interakcije između D1 klastera i receptora su mogući prvi stepen formiranja kompleksa. Putem vezivanja za D1, HS je možda u kompeticiji sa receptorom i sprečava formiranje aktivnih receptorskih kompleksa.

Biološki značaj heparan sulfat interakcije sa IFN-γ nije jasan, međutim vezivanje D1 klastera za HS ga može zaštititi od proteolitičkog razlaganja.^[12]

Biološka aktivnost

U kontrastu sa interferonom α i interferonom β, koje izražavaju sve ćelije, IFN-γ izlučuju Th1 ćelije, Tc ćelije, dendritske ćelije i NK ćelije. IFN-γ je takođe poznat kao imuni interferon. On je jedini tip II interferon. On je serološki različit od tipa I interferona, jer je kiselinski-labilan, dok su tip I varijante kiselinski-stabilne.

IFN-γ poseduje antivirusne, imunoregulatorne, i antitumorne osobine.^[13] On menja transkripciju u do 30 gena, proizvodeći mnoštvo fizioloških i celularnih responsa. Među tim efektima su:

• Povećana antigen prezentacija makrofaga.
• Aktivira i povećava lizozom aktivnost u makrofagama
• Umanjuje aktivnost Th2 ćelija.
• Uzrokuje da normalne ćelije povećaju izražavanje klase I MHC molekula
• Promoviše adheziju i vezivanje neophodno za leukocit migraciju
• Promoviše aktivnost NK ćelija
• Aktivira APC ćelije, i promoviše Th1 diferencijaciju
• Aktivira inducibilnu NO sintetazu iNOS

IFN-γ je obeležavajući citokin Th1 ćelija (dok Th2 ćelije proizvode IL-4 i Th17 ćelije proizvode IL-17). NK ćelije i CD8+ citotoksične T ćelije takođe proizvode IFN-γ. IFN-γ potiskuje osteoklast formiranje putem brze degradacije RANK adapter proteina TRAF6 u RANK-RANKL signalnom putu, koji inače stimuliše NF-κB produkciju.

Terapeutska upotreba

Interferon gama 1b se koristi u tretmanu hronične granulomatozne bolesti^[14] i osteopetroze.^[15] Njega proizvodi InterMune kao Actimune^® i košta oko $300 USD po boci.

Interakcije

Za interferon-gama je bilo pokazano da ostvaruje interakcije sa interferon gama receptorom 1.^[16][17]

Regulacija

Postoji evidencija da je interferon-gama ekspresija regulisana putem interferon gama 5' UTR regulatornog elementa.^[18] Takođe postoji evidencija da je interferon-gama regulisan bilo direktno ili indirektno putem sledećih mikro RNK molekula: miR-221, miR-155, miR-145 i miR-198.^[19][20][21]

Povezano

• Multipla skleroza
• Osteopetroza
• Hronična granulomatozna bolest