Faktor nekroze tumora-alfa
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Faktor nekroze tumora (TNF, kaheksin ili kahektin; ranije poznat kao faktor nekroze tumora alfa ili TNF-a) je adipokin i citokin. TNF je član superfamilije TNF, koja se sastoji od različitih transmembranskih proteina sa homolognim TNF domenom.
Kao adipokin, TNF promoviše insulinsku rezistenciju i povezan je sa dijabetesom tipa 2 izazvanim gojaznošću. Kao citokin, TNF koristi imuni sistem za ćelijsku signalizaciju. Ako makrofagi (određena bela krvna zrnca) otkriju infekciju, oslobađaju TNF kako bi upozorili druge ćelije imunog sistema kao deo inflamatornog odgovora.
TNF signalizacija se dešava preko dva receptora: TNFR1 i TNFR2. TNFR1 je konstitutivno eksprimiran na većini tipova ćelija, dok je TNFR2 ograničen prvenstveno na endotelne, epitelne i podgrupe imunih ćelija. TNFR1 signalizacija ima tendenciju da bude proinflamatorna i apoptotska, dok je TNFR2 signalizacija antiinflamatorna i promoviše proliferaciju ćelija. Supresija TNFR1 signalizacije je važna za lečenje autoimunih bolesti, dok TNFR2 signalizacija promoviše zarastanje rana.[1]
TNF-α postoji kao transmembranski oblik (mTNF-a) i kao rastvorljivi oblik (sTNF-α). sTNF-α je rezultat enzimskog cepanja mTNF-a, procesom koji se naziva prezentacija supstrata. mTNF-α se uglavnom nalazi na monocitima/makrofagima gde stupa u interakciju sa tkivnim receptorima kontaktom od ćelije do ćelije. sTNF-a se selektivno vezuje za TNFR1, dok se mTNF-a vezuje i za TNFR1 i za TNFR2. Vezivanje TNF-a za TNFR1 je ireverzibilno, dok je vezivanje za TNFR2 reverzibilno.[2]
Primarna uloga TNF-α je u regulaciji imunih ćelija. TNF, kao endogeni pirogen, može da izazove groznicu, apoptotičku smrt ćelija, kaheksiju i upalu, inhibira tumorigenezu i replikaciju virusa i reaguje na sepsu preko ćelija koje proizvode IL-1 i IL-6. Disregulacija proizvodnje TNF-a je umešana u niz ljudskih bolesti uključujući Alchajmerovu bolest,[3] rak, veliku depresiju,[4] psorijazu[5] i inflamatornu bolest creva (IBC).[6] Iako su kontroverzne, neke studije povezuju depresiju i IBD sa povećanim nivoom TNF-a.[7]
Pod imenom tasonermin, TNF se koristi kao imunostimulirajući lek u lečenju određenih karcinoma. Lekovi koji suzbijaju dejstvo TNF-a koriste se u lečenju različitih inflamatornih bolesti, na primer reumatoidnog artritisa.
Određeni karcinomi mogu izazvati prekomernu proizvodnju TNF-a. TNF je paralelan sa paratiroidnim hormonom kako u izazivanju sekundarne hiperkalcemije tako i kod kancera sa kojima je povezana prekomerna proizvodnja.
Remove ads
Otkriće
Teorija antitumorog responsa imunskog sistema in vivo je bila oformljena pre više od 100 godine od strane lekara Wilijam B. Koli. 1968 godine je Dr. Gale A Granger sa Kalifornijskog univerziteta u Irvinama je otkrio citotoksični faktor koji proizvode limfociti i nazvao ga je limfotoksin ().[8] Zaslugu za ovo otkriće takođe ima dr. Nansi H. Ruddle sa Jelskog univerziteta, koja je istovremeno nezavisno objavila tu istu aktivnost.[9] Naknadno 1975 godine dr. Lloyd J. Old iz Memorijalnog Sloan-Kettering centar za rak, Njujork, je objavio još jedan citotoksični faktor koji proizvode makrofage, i nazvao ga je faktor nekroze tumora ().[10] Oba faktora su bila opisana na osnovu njihove sposobnosti da ubiju mišje fibrosarkom ćelije.
Kad su i sekvence klonirane 1984 godine,[11] ispostavilo se da su veoma slične. Putem vezivanja za receptor, i njegovim istiskivanjem -om je potvrđena funkcionalna homologija između ova dva faktora. Sekvenciona i funkcionalna homologija i je dovela do preimenovanja kao i kao . 1985 godine, Bruc A. Beutler i Antoni Cerami su otkrili da je hormone koji indukuje kaheksiju, i koji je prethodno bio nazvan kahektin, zapravo .[12] Ovi istraživači su potom utvrdili da je ključni medijator septičkog šoka u responsu na infekciju.[13] Subsekventno je bilo prihvaćeno da je prototipski član velike citokinske familije, familije.
Remove ads
Gen
Ljudski gen () je bio kloniran 1985.[14] On se nalazi na hromozomu 6p21.3, sadrži oko 3 kb i ima 4 eksona. Zadnji ekson kodira za više od 80% izlučenog proteina.[15] -alfa 3' sadrži -bogat element ().
Struktura
se prvenstveno proizvodi kao 212-aminokiselina-dugačak tip transmembranski protein koji formira stabilne homotrimere.[16][17] Iz ove forme integrisane u membranu, rastvorni homotrimerni citokin () se formira putem proteolitičkog odsecanja metaloproteazama -alfa konvertujućim enzimima (, koji se takođe zove ).[18] Rastvorni 51 trimerični je sklon disocijaciji u koncentracijama ispod nanomolarnih, tako da gubi svoju bioaktivnost.
protomeri (185-aminokiselina-dugi) se sastoje od dve antiparalelne β-naborane ravni sa antiparalelnim β-lancima. Oni formiraju 'Švajcarska rolna' β-strukturu, koja je tipična za familiju, a koja je takođe prisutna kod viralnih kapsidnih proteina.
Ćelijska signalizacija
Dva receptora, ( receptor tip 1; ) i ( receptor tip 2; ), se mogu vezati za . je izražen u većini tkiva, i može biti potpuno aktiviran sa obe forme proteina, membranski-vezanom i rastvornom trimernom formom . se može naći samo u ćelijama imunskog sistema, i odgovara na formu -trimera koja je vezana za membranu. Najveći deo dostupnih informacija o signalizaciji izveden iz . Uloga receptora nije dovoljno ispitana.
Nakon kontakta sa njihovim ligandom, receptori takođe formiraju trimere, njihovi izbočeni delovi popunjavaju žlebove između monomera. Vezivanje uzrokuje konformacionu promenu receptora, čime dolazi do disocijacije inhibitornog proteina sa intracelularnog domena. Ova disocijacija omogućava adapterskom proteinu da se veže za domen uginuća, a ovim stvara mogućnost za dodatno proteinsko vezivanje. Nakon vezivanja, tri signalna puta mogu biti inicirana.[19][20]
- Aktivacija : regrutuje i . 2 zatim regrutuje multikomponentni protein kinazu , što omogućava serin-treonin kinazi da ga aktivira. Inhibitorni protein, , koji se normalno vezuje za i inhibira njegovu translokaciju, se fosforiliše kinazom i naknadno se degradira, čime se oslobađa . je heterodimerni transkripcioni faktor koji se translocira u nukleus i posreduje transkripciju velikog broja proteina koji imaju udela u ćelijskom preživljavanju i proliferaciji, inflamatornom odgovoru, kao i antiapoptoznih faktora.
- Aktivacija puta: Od tri glavne kaskade, indukuje jaku aktivaciju stres-vezane grupe, evocira umereni odgovor, i odgovoran je za minimalnu aktivaciju klasičnih proteina. aktivira -indukujuće nizvodne kinaze i (bilo direktno ili kroz i , respektivno), i te dve kinaze fosforilizuju , koja onda aktivira . se translocira u nukleus i aktivira transkripcione faktore kao što su i . signalni put učestvuje u ćelijskoj diferencijaciji, proliferaciji, i generalno je proapoptozan.
- Indukcija signala smrti: Poput svih domen-smrti sadržavajućih članova superfamilije, učestvuje u signalizaciji ćelijske smrti.[21] Međutim, -indukovana ćelijska smrt igra samo manju ulogu u poređenju sa njegovim sveobuhvatnim funkcijama u inflamatornom procesu. Njegov smrt-indukujući kapacitet je slab u poređenju sa drugim članovima familije (kao što je ), i često je prikriven antiapoptoznim efektima. Ipak, vezuje , koji onda regrutuje cistein proteazu kaspazu-8. Visoka koncentracija kapsaze-8 indukuje njegovu auto-proteolitičku aktivaciju i naknadno cepanje efektorskih kaspaza, što dovodi do ćelijske apoptoze.
Remove ads
Interakcije
Za faktor nekroze tumora-alfa je bilo pokazano da interaguje sa .[22][23]
Vidi još
- Limfotoksin (Faktor nekroze tumora-beta)
Reference
Spoljašnje veze
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads