Βeta-laktamaz inhibitörü

Beta-laktamazlar, beta-laktam antibiyotiklere karşı bakteriyel dirençte rol oynayan bir enzim ailesidir. Beta-laktam antibiyotiklere karşı bakteriyel dirençte, bakteriler beta-laktam halkalarını bozarak antibiyotiği etkisiz hale getiren beta-laktamazlara sahiptir. Ancak beta-laktamaz inhibitörleri ile bakteri üzerindeki bu enzimler inhibe edilerek antibiyotiğin etki göstermesi sağlanır. Bu direnç biçimiyle mücadele stratejileri, bölünmeye karşı daha dirençli yeni beta-laktam antibiyotiklerin geliştirilmesini ve beta-laktamaz inhibitörleri olarak adlandırılan enzim inhibitörleri sınıfının geliştirilmesini içermektedir.^[1] β-laktamaz inhibitörlerinin kendi başlarına çok az antibiyotik aktivitesi olmasına rağmen,^[2] beta-laktam antibiyotiklerin bakteriyel bozulmasını önlerler ve böylece ilaçların etkili olduğu bakteri yelpazesini genişletirler.

Klavulanik asit

Sulbaktam

Tazobaktam

Avibaktam

Durlobaktam

Relebactam

Vaborbaktam

Tıbbi kullanımlar

Beta-laktamaz inhibitörlerinin en önemli kullanım alanı, gram-negatif bakterilerin neden olduğu bilinen veya inanılan enfeksiyonların tedavisidir, çünkü beta-laktamaz üretimi bu patojenlerde beta-laktam direncine önemli bir katkıda bulunur. Buna karşılık, gram-pozitif bakterilerdeki beta-laktam direncinin çoğu, penisilin bağlayıcı proteinlerde beta-laktama daha az bağlanmaya yol açan varyasyonlardan kaynaklanmaktadır.^[3][4] Gram-pozitif patojen Staphylococcus aureus beta-laktamaz üretir, ancak beta-laktamaz inhibitörleri bu enfeksiyonların tedavisinde daha az rol oynar çünkü en dirençli suşlar (metisiline dirençli Staphylococcus aureus) da penisilin bağlayıcı proteinlerin varyantlarını kullanır.^[5][6]

Etki mekanizması

Ambler sınıflandırma sistemi, bilinen beta-laktamaz enzimlerini sekans homolojisine ve varsayılan filogenetik ilişkilere göre dört grupta toplamaktadır. A, C ve D sınıfları beta-laktamları serin proteazların mekanizmasına benzer çok adımlı bir mekanizma ile parçalar. Bağlanma üzerine, beta-laktamaz aktif bölgesindeki bir serin hidroksil grubu beta-laktam halkası karbonil grubuna geçici bir kovalent bağ oluşturur ve bu süreçte beta-laktam halkasını parçalar. İkinci bir adımda, bir su molekülünün nükleofilik saldırısı, enzim ile eski beta-laktamın karbonil grubu arasındaki kovalent bağı koparır. Bu, bozunmuş beta-laktamın uzaklaşmasını sağlar ve enzimi ilave beta-laktam moleküllerini işlemek üzere serbest bırakır.^{[kaynak belirtilmeli]}

Şu anda mevcut olan beta-laktamaz inhibitörleri Ambler Sınıf A beta-laktamazlara (tazobaktam, klavulanat ve sulbaktam) veya Ambler Sınıf A, C ve bazı Sınıf D beta-laktamazlara (avibaktam) karşı etkilidir. Beta-laktam antibiyotikler gibi, başlangıçta kovalent bir ara ürün oluşturmak üzere beta-laktamazlar tarafından işlenirler. Beta-laktam antibiyotiklerin aksine, inhibitörler intihar substratları olarak hareket eder (tazobaktam ve sulbaktam) ve bu da sonuçta beta-laktamazın bozulmasına yol açar.^[7] Öte yandan avibaktam bir beta-laktam halkası içermez (beta-laktam olmayan beta-laktamaz inhibitörü) ve bunun yerine geri dönüşümlü olarak bağlanır.^[8][9]

Ambler Sınıf B beta-laktamazlar, beta-laktamları metaloproteazlarınkine benzer bir mekanizma ile parçalar. Kovalent ara ürün oluşmadığından, piyasada satılan beta-laktamaz inhibitörlerinin etki mekanizması geçerli değildir. Bu nedenle, Yeni Delhi metallo-beta-laktamaz 1 gibi metallo beta-laktamazları ifade eden bakteri suşlarının yayılması büyük endişe yaratmıştır.^[10]

Yaygın olarak kullanılan ajanlar

Şu anda pazarlanan β-laktamaz inhibitörleri tek başına ilaç olarak satılmamaktadır. Bunun yerine benzer serum yarılanma ömrüne sahip bir β-laktam antibiyotik ile birlikte formüle edilmektedirler. Bu sadece dozaj kolaylığı için değil, aynı zamanda bir veya diğer ilaca değişen maruziyetin bir sonucu olarak ortaya çıkabilecek direnç gelişimini en aza indirmek için yapılır. Gram-negatif bakteriyel enfeksiyonları tedavi etmek için kullanılan β-laktam antibiyotiklerin ana sınıfları (β-laktamazlar tarafından parçalanmaya karşı içsel direncin yaklaşık sırasına göre) penisilinler (özellikle aminopenisilinler ve üreidopenisilinler), 3. nesil sefalosporinler ve karbapenemleri içerir. Bireysel β-laktamaz varyantları bu ilaç sınıflarından birini veya birçoğunu hedefleyebilir ve belirli bir β-laktamaz inhibitörü tarafından yalnızca bir alt küme inhibe edilecektir.^[9] β-laktamaz inhibitörleri, bakteriler tarafından üretilen β-laktamaz enzimlerini inhibe ederek bu β-laktam antibiyotiklerin kullanım spektrumunu genişletir ve onları etkisiz hale getirir.^[11]

• β-laktam çekirdekli β-laktamaz inhibitörleri:
  • Tebipenem, tebipenem-pivoksil formunda oral yoldan uygulanan ilk karbapenemdir. Tebipenemin M. tuberculosis beta-laktamaz (BlaC) ile yapısal ve kinetik çalışmaları mevcuttur.^[12]
  • Klavulanik asit veya klavulanat, genellikle amoksisilin (Augmentin) veya tikarsilin (Timentin) ile birlikte
  • Sulbaktam, genellikle ampisilin (Unasyn) veya sefoperazon (Sulperazon) ile birlikte
  • Tazobaktam, genellikle piperasilin ile kombine (Zosyn, Tazocin)
• Diazabisiklooktan çekirdekli β-laktamaz inhibitörleri:
  • Avibaktam, seftazidim (Avycaz, Zavicefta) ile kombinasyon halinde onaylanmıştır, şu anda seftarolin ile kombinasyon için klinik çalışmalar devam etmektedir
  • Acinetobacter baumannii-calcoaceticus kompleksinin neden olduğu hastane kaynaklı bakteriyel pnömoni ve ventilatör ilişkili bakteriyel pnömoni (HABP/VABP) pnömonisini tedavi etmek için sulbaktam (Xacduro) ile birlikte onaylanan durlobaktam
  • Relebaktam, imipenem/silastatin (Recarbrio) ile birlikte kullanılır.^[13][14]
• β-laktam olmayan diğer çekirdek türlerine sahip β-laktamaz inhibitörleri:
  • Vaborbaktam, meropenem (Vabomere) ile birlikte kullanılır. Boronik asit çekirdeğine sahiptir.^[15]

Beta-laktamaz üreten bakteriler

Beta-laktamaz üretebilen bakteriler, bunlarla sınırlı olmamak üzere, şunları içerir:

• Staphylococcus
• MRSA (Metisiline dirençli Staphylococcus aureus)
• Enterobacteriaceae:
• Klebsiella pneumoniae
• Citrobacter
• Proteus vulgaris
• Morganella
• Salmonella
• Shigella
• Escherichia coli
• Haemophilus influenzae
• Moraxella catarrhalis
• Neisseria gonorrhoeae
• Pseudomonas aeruginosa
• Mycobacterium tuberculosis

Araştırma

Bazı bakteriler, enfeksiyonun tedavisini zorlaştıran ve penisilinlere, sefalosporinlere ve monobaktamlara karşı ek direnç kazandıran geniş spektrumlu β-laktamazlar (GSBL'ler) üretebilir.^[16] Boronik asit türevleri şu anda beta-laktamazlar için yeni aktif bölge inhibitörleri olarak geniş ve kapsamlı araştırmalar altındadır çünkü beta-laktamların beta-laktamazlar yoluyla hidrolize uğrarken geçtiği geçiş durumunu taklit eden bir bölge içerirler.

Genel olarak birçok beta-laktamazın aktif bölgesine iyi uyum sağladıkları ve hidrolize edilememe ve dolayısıyla işe yaramaz hale getirilme gibi uygun bir özelliğe sahip oldukları bulunmuştur. Bu, klinik olarak kullanılan birçok rakip ajana göre avantajlı bir ilaç tasarımıdır, çünkü klavulanik asit gibi bunların çoğu hidrolize olur ve bu nedenle sadece sınırlı bir süre için yararlıdır. Bu durum genellikle hidrolize uğramayan bir inhibitörde gerekli olandan daha yüksek konsantrasyonda rekabetçi inhibitör ihtiyacına neden olmaktadır.

Farklı boronik asit türevleri, beta-laktamazların birçok farklı izoformuna göre uyarlanabilme potansiyeline sahiptir ve bu nedenle beta-laktam antibiyotiklerin gücünü yeniden tesis etme potansiyeline sahiptir.^[17]