Колістин

Колістин (або поліміксин Е) — природний поліпептидний антибіотик для парентерального та інгаляційного застосування. Вироблення препарату передбачає використання продуктів життєдіяльності Bacillus polymyxa var. colistinus. Колістин уперше виділений у 1949 році японським ученим Кояма^[1], та застосовується у клінічній практиці з 1959 року.^[2]

Колістин
Систематизована назва за IUPAC
N-(4-amino-1-(1-(4-amino-1-oxo-1-(3,12,23-tris(2-aminoethyl)- 20-(1-hydroxyethyl)-6,9-diisobutyl-2,5,8,11,14,19,22-heptaoxo- 1,4,7,10,13,18-hexaazacyclotricosan-15-ylamino)butan-2-ylamino)- 3-hydroxybutan-2-ylamino)-1-oxobutan-2-yl)-N,5-dimethylheptanamide
Класифікація
ATC-код	J01XB01
PubChem	5311054
CAS	1264-72-8
DrugBank
Хімічна структура
Формула	C52H98N13O16
Мол. маса	1195,4495 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність	100% після в/в ін'єкції
Метаболізм	НД
Період напіввиведення	1,5-5 годин
Екскреція	Нирки
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата	КОЛОМІЦИН ІН'ЄКЦІЯ, «Пен Фармасьютікел Сервісес Лтд/Кселія Фармасьютікелс АпС»,Велика Британія/Данія UA/7533/01/01 14.01.2013-14/01/2018

Історія відкриття і застосування

Колістин вперше був виділений в Японії в 1949 році вченим Y. Koyama з колби з ферментацією Bacillus polymyxa var. colistinus^[3]. Препарат став доступним для клінічного використання вже в 1959 році. ^[4]

Колістиметат натрію, став доступним для ін’єкцій у 1959 році. У 1980-х роках використання поліміксину було широко припинено через нефро- та нейротоксичність. Оскільки в 1990-х роках бактерії, стійкі до багатьох лікарських засобів, стали більш поширеними, незважаючи на токсичність, колістин почали шукати як екстрене рішення. ^[5]

Колістин використовувався в сільському господарстві, зокрема в Китаї з 1980-х років. У 2015 році виробництво Китаю для сільського господарства перевищило 2700 тонн. У 2016 році Китай заборонив використання колістину для стимулювання росту худоби.^[6]

Фармакологічні властивості

Колістин — природний поліпептидний антибіотик. Препарат діє бактерицидно, пошкоджуючи клітинні мембрани бактерій як катіонні агенти. Колістин має обмежений спектр антибактеріальної дії.^[7] До препарату чутливі грамнегативні бактерії Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter spp., сальмонелли, шиґелли, клебсієли (у тому числі Klebsiella pneumoniae), часто полірезистентні до інших антибіотиків.^[8] Більшість інших грамнегативних бактерій та усі грампозитивні бактерії нечутливі до колістину.

Фармакокінетика

Колістин швидко всмоктується при введенні в організм як інгаляційно, так і при внутрішньовенній інфузії. Максимальна концентрація в крові досягається протягом 10 хвилин після внутрішньовенного введення. Після інгаляційного введення відмічається потенційно терапевтична концентрація препарату в крові. Накопичення препарату відбувається в нирках, печінці, мозку, серці та м'язах. Виводиться препарат з організму нирками у вигляді активних метаболітів, але метаболізм колістину невідомий. Препарат проникає через плацентарний бар'єр та виділяється в грудне молоко. Період напіввиведення препарату, визначений на здорових добровольцях, складає 1,5 години; у пацієнтів з муковісцидозом складає 3,4±1,4 години. Час напіввиведення збільшується у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Показання до застосування

Колістин показаний при лікуванні тяжких інфекцій, що спричинюють чутливі до нього грамнегативні бактерії, коли інші системні антибіотики неефективні або протипоказані^[7] (у тому числі у дітей)^[9]; та в інгаляційній формі — лікування хворих на муковісцидоз, що мають легеневу інфекцію, яку спричинює Pseudomonas aeruginosa.^[7][10]

Побічна дія

При застосуванні колістину можливі наступні побічні ефекти:^[7]

• Алергічні реакції — нечасто висипання на шкірі, кропив'янка, гарячка.
• З боку нервової системи — нечасто парестезії, запаморочення; рідко порушення зору, атаксія, сплутаність свідомості, психоз, порушення мови, гіпотонія, порушення нервово-м'язової передачі. Побічна дія з боку нервової системи частіше спостерігається при передозуванні препарату або супутній нирковій недостатності у хворих.
• З боку дихальної системи — бронхоспазм, кашель, кандидоз верхніх дихальних шляхів (частіше при інгаляційному застосуванні).
• З боку сечовидільної системи — ниркова недостатність (до 20 % випадків при внутрішньовенному застосуванні, при інгаляційному застосуванні — близько 1 % випадків).

Протипоказання

Колістин протипоказаний при підвищеній чутливості до препарату, при міастенії.^[7] З обережністю рекомендується застосовувати препарат під час вагітності. Під час лікування колістином рекомендується припинити годування грудьми.

Форми випуску

Колістин випускається у вигляді порошку в флаконах для ін'єкцій по 1000000 та 200000 МО.^[11]

Застосування у ветеринарії

Колістин застосовується у ветеринарії при кишкових інфекціях, викликаних чутливими до антибіотику збудниками. Препарат використовується для лікування телят (до 3 місяців), свиней та свійської птиці. Випускається препарат для ветеринарного використання у пакетах по 1 кг із вмістом діючої речовини 4 800 000 МО/г.^[12] Колістин випускається для ветеринарного використання також у комбінації з енроксацином у розчині по 1000 мл, який містить у 100 мл 10 г енроксацину та 100 млн. МО колістину. Комбінований препарат використовується для лікування захворювань травної та дихальної систем у телят, свиней та свійської птиці.

Біосинтез

Біосинтез колістину вимагає використання трьох амінокислот: треоніну , лейцину та 2,4-діаміномасляної кислоти. Лінійна форма колістину синтезується перед циклізацією. Біосинтез нерибосомних пептидів починається з модуля завантаження, а потім додавання кожної наступної амінокислоти. Наступні амінокислоти додаються за допомогою домену аденілювання (A), домену білка-переносника пептиду (PCP), домену епімеризації (E) і домену конденсації (C). Циклізація здійснюється тіоестеразою.^[13]  Першим кроком є ​​наявність домену завантаження, 6-метилгептанової кислоти, асоційованого з доменами A та PCP. Тепер із доменом C, A та PCP, пов’язаним із 2,4-діаміномасляною кислотою. Це продовжується з кожною амінокислотою, доки лінійний пептидний ланцюг не буде завершено. Останній модуль матиме тіоестеразу для завершення циклізації та утворення продукту колістину.

Біосинтез колістину

Інші поліпептидні антибіотики

• Тиротрицин