Сенолітик

Сенолітик (від слів senescence — старіння, та -lytic — «руйнівний») належить до класу малих молекул^[en], що досліджується, щоб визначити, чи можуть вони вибірково викликати загибель клітин що старіють і покращувати здоров'я людей.^[1] Мета цього дослідження полягає в тому, щоб виявити або розробити агенти для затримки, запобігання, пом'якшення або зворотного розвитку захворювань, пов'язаних із віком.^[2][3] Пов'язане поняття «сеностатик», означає пригнічення старіння.

Дослідження

Можливі сенолітичні агенти знаходяться на стадії попередніх досліджень, у тому числі деякі знаходяться на ранній стадії випробувань на людях.^[4][5]  Більшість потенційних сенолітичних сполук є перепрофільованими протираковими молекулами, такими як хіміотерапевтичний препарат дазатиніб та експериментальна мала молекула навітоклакс^[en].^[6][7]

Було виявлено, що поверхневий рецептор активатора плазміногену розчинної урокінази сильно експресується на старіючих клітинах, що спонукало дослідників використовувати Т-клітини рецептора химерного антигену для усунення старіючих клітин у мишей.^[8][9]

Відповідно до відгуків, вважається, що сенолітики можна вводити з перервами, але таке введення настільки ж ефективні, як і безперервне. Це може бути перевагою сенолітичних препаратів і зменшити побічні ефекти, наприклад, уникнути потенційних нецільових ефектів.^{[4][10][11][12]}

Нещодавно штучний інтелект був використаний для відкриття нових сенолітиків, що призвело до ідентифікації структурно відмінних сенолітичних сполук із більш сприятливими медичними хімічними властивостями, ніж попередні кандидати на сенолітики.^[13]

Сенолітичні кандидати

Гіпотетичні кандидати на сенолітики на основі досліджень на ранніх стадіях

Ліки/ мішень	Опис	Випробування як сенолітика були проведені у…
		клітинній лінії людини in vitro	моделі мишей	моделі ксенотрансплантата	I фаза випробувань	II фаза випробувань	III фаза випробувань
FOXO4-related peptides[11][14][10][4]	FOXO4 binding to p53 protein retains it in the nucleus, which prevents it from interacting with mitochondria in the cytosol where it would activate caspases, leading to apoptosis (programmed cell death).[15] Instead, retention of p53 in the nucleus by FOXO4 promotes cellular senescence.[15] A peptide that binds with FOXO4 disrupts the p53-FOXO4 interaction, releasing p53 into the cytosol and triggering cell death.[15]	Так[15]	Так[15]
BCL-2 inhibitors	Inhibitors of different members of the bcl-2 family of anti-apoptotic proteins.[11][16][17] Studies of cell cultures of senescent human umbilical vein endothelial cells have shown that both fisetin and quercetin induce apoptosis by inhibition of the anti-apoptotic protein Bcl-xL (a bcl-2 family member).[4]
Src inhibitors	Src tyrosine kinase inhibitors: dasatinib[18] — see «Combination of dasatinib and quercetin» below
USP7 inhibitors	Inhibitors of USP7 (ubiquitin-specific processing protease 7)[14]	Так[19]	Так[19]
Dasatinib and Quercetin (D+Q)	Combination of dasatinib and quercetin[17][16][12][11]	Так	Так		Так[20][21]
Fisetin[11][16][10][4]		Так[22]	Так[22]
Navitoclax[11][4]			xenograft	Так[23]
Piperlongumine[16][10][4]		Так[24]
Azithromycin and roxithromycin		Так[25]
SSK1	Senescence-specific killing compound 1: A gemcitabine (a cytotoxic chemotherapeutic) prodrug that is activated by lysosomal β-galactosidase (a common senescence marker)[26]		Так[26]
BIRC5 knockout	Crispr/Cas9 BIRC5 Gene Knockout. Crispr/Cas9 is used to trigger apoptosis in relation to a specified gene sequence such as a cancer gene sequence or damage marker sequences.[27]	Так[27]
GLS1 inhibitors	Target the enzyme kidney-type glutaminase 1 (GLS1). Senescent cells have a low pH due to their high lysosomal content and leaking lysosomal membranes. This low pH forms the basis of senescence-associated beta-galactosidase (SA-β-gal) staining of senescent cells. To help neutralize their low pH, senescent cells produce high levels of GLS1; inhibiting the activity of this enzyme exposes senescent cells to unsurvivably severe internal acidity, leading to cell death.[28]	Так[28]
Anti-GPNMB vaccine	Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B (GPNMB). A protein that enrich senescent cells studied as molecular target for a senolytic vaccine in mice.[29]		Так[29]
Cardiac glycosides[11][10]		Так[30][31][32]	xenograft	Так[31]
25-hydroxycholesterol (25HC)[33]	25-hydroxycholesterol targets CRYAB in multiple human and mouse cell types	Так[33]	Так[33]
Procyanidin C1		Так[34]
EF-24[16][10]		Так
HSP90 inhibitors[35]

Сеноморфіки

Сенолітики усувають старіючі клітини, тоді як сеноморфіки – з такими кандидатами, як апігенін, рапаміцин і рапалог еверолімус – модулюють властивості старіючих клітин, не знищуючи їх, пригнічуючи фенотипи старіння, включаючи SASP^[en].^[11][10]

Див. також

• Аутофагія
• Біогеронтологія
• Репарація ДНК#Старіння та апоптоз
• Геропротектор
• Hsp90
• Імуносенсценція
• Інваріантні NKT (iNKT) клітини
• Клото (біологія)#Вплив на старіння
• Продовження життя
• Бета-галактозидаза, пов'язана зі старінням, використовується як біомаркер
• Сенотерапія
• Сполука, що активує сіртуїн
• Юніті Біотехнологія
• Венетоклакс
• YPEL3 Старіння клітин