Топ питань
Часова шкала
Чат
Перспективи
SHH
білок-кодуючий ген Homo Sapiens З Вікіпедії, вільної енциклопедії
Remove ads
Sonic hedgehog (SHH) — це один з трьох білків сигнальної трансдукції ссавців, а також ген, що його кодує. Інші два — desert hedgehog (DHH) та Indian hedgehog (IHH). Всіх їх називають hh-гомологи. SHH є найкраще вивченим лігандом сигнальної трансдукції. Він відіграє ключову роль у регулюванні органогенезу хребетних, наприклад, в утворенні пальців на кінцівках та формуванні мозку. Sonic hedgehog — найкращий приклад морфогену, який визначається моделлю трикольорового прапору Льюїса Вольперта — молекули, яка дифундує, утворюючи градієнт концентрації та має різний вплив на клітини розвиваючогося ембріона в залежності від його концентрації. SHH залишається важливим білком у організмі дорослої людини. Він контролює клітинний поділ дорослих стовбурових клітин і бере участь у розвитку деяких видів раку.
Sonic hedgehog — білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 7-ї хромосоми.[4] Як білок, так і ген, що цього кодує, можна також позначати абревіатурою Shh
Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 462 амінокислот, а молекулярна маса — 49 607[5].
Послідовність амінокислот
| 10 | 20 | 30 | 40 | 50 | ||||
| MLLLARCLLL | VLVSSLLVCS | GLACGPGRGF | GKRRHPKKLT | PLAYKQFIPN | ||||
| VAEKTLGASG | RYEGKISRNS | ERFKELTPNY | NPDIIFKDEE | NTGADRLMTQ | ||||
| RCKDKLNALA | ISVMNQWPGV | KLRVTEGWDE | DGHHSEESLH | YEGRAVDITT | ||||
| SDRDRSKYGM | LARLAVEAGF | DWVYYESKAH | IHCSVKAENS | VAAKSGGCFP | ||||
| GSATVHLEQG | GTKLVKDLSP | GDRVLAADDQ | GRLLYSDFLT | FLDRDDGAKK | ||||
| VFYVIETREP | RERLLLTAAH | LLFVAPHNDS | ATGEPEASSG | SGPPSGGALG | ||||
| PRALFASRVR | PGQRVYVVAE | RDGDRRLLPA | AVHSVTLSEE | AAGAYAPLTA | ||||
| QGTILINRVL | ASCYAVIEEH | SWAHRAFAPF | RLAHALLAAL | APARTDRGGD | ||||
| SGGGDRGGGG | GRVALTAPGA | ADAPGAGATA | GIHWYSQLLY | QIGTWLLDSE | ||||
| ALHPLGMAVK | SS |
Кодований геном білок за функціями належить до гідролаз, протеаз, білків розвитку. Білок має сайт для зв'язування з іонами металів, іоном цинку, іоном кальцію. Локалізований у клітинній мембрані. Також секретований назовні.
Remove ads
Відкриття та назва
Ген sonic hedgehog (hh) вперше був ідентифікований у плодової мушки Drosophila melanogaster вченими англ. Christiane Nüsslein-Volhard та англ. Eric Wieschaus, та опублікований в 1980 році. [6], за що вони отримали Нобелівську премію в 1995 році разом з генетиком Едвардом Б. Льюїсом, який визначив гени, що контролюють патерни сегментації ембріонів дрозофіли. Втрата функціонування hh у мутантного фенотипу призводить до того, що ембріони покриваються зубцями, невеликими точковими виступами, що нагадують голки їжака.
Дослідження, спрямовані на пошук еквівалента sonic hedgehog у хребетних, проведені Філіпом Інгегом, Ендрю П. МакМахоном та Кліффордом Табіном, показали три подібні гени. [7][8][9][10] Два з них, desert hedgehog та Indian hedgehog — були названі на честь видів їжаків, а sonic hedgehog був названий на честь популярного в той час персонажа відеогри SEGA, їжака Соніка. [11][12] Назва була обрана Робертом Ріддлом, постдоктором лабораторії Tabin, після того, як він побачив комікс з даним персонажем, зроблений його дочкою з Англії. [13][14]
Remove ads
Функції
Узагальнити
Перспектива
З hh-гомологів було виявлено, що SHH має найважливішу роль у розвитку, виступаючи в ролі морфогену, що залучає до складання множинних систем, включаючи кінцівку [9] та серединну структуру головного мозку, [15][16] спинного мозку,[17] Таламусу в zona limitans intrathalamica, [18][19] легенів, [20] і зубів. [21]
Мутації в гені SHH людини, викликають голопрозенцефалію третього типу внаслідок втрати вентральної середньої лінії. SHH виділяється в зоні поляризаційної активності[en], яка розташована на задній стороні долоні кінцівок у ембріоні. Шлях транскрипції SHH також був пов'язаний з утворенням специфічних видів ракових пухлин, у тому числі ембріональної пухлини мозочка [22] та медулобластоми [23], а також прогресуванням пухлин раку передміхурової залози [24]. Для того, щоб SHH був виражений у кінцівках ембріонів, що розвиваються, морфоген, що називається фактором росту фібробластів, повинен виділятися з верхівкового ектодермального гребеню[en].[25]
SHH також показав, що він діє як аксональний навідник[en]. Показано, що SHH направляє комісулярні аксони на вентральну середню лінію спинного мозку, що розвивається. [26] Зокрема, SHH притягує аксони нейронів гангліїв сітківки (RGC) у низьких концентраціях і відштовхує їх у більш високих концентраціях. [27] Показано, що відсутність SHH забезпечує зародження недорозвинених задніх кінцівок у китоподібних [28] (кити та дельфіни).
Формування центральної нервової системи
Молекула сигнального білку Sonic hedgehog (SHH) відіграє різні ролі при формуванні центральної нервової системи (ЦНС) під час розвитку хребетних. Одним з найбільш характерних функцій SSH є його роль у індукції вентральної пластинки[en] та різноманітних типів вентральних клітин у нервовій трубці [29]. Хорда, структура, сформована з осьової мезодерми, виробляє SHH, який міжклітинно проходить до вентральної ділянки нервової трубки, і сигналізує цим клітинам утворювати вентральну пластинку. [30] Інша точка зору щодо індукції вентральної пластинки припускає, що деякі клітини-попередники, розташовані в хорді, мігрують в нервову пластину до її утворення, згодом породжуючи вентральну пластинку[31].
Сама нервова трубка є попередником хребетної ЦНС, а вентральна пластинка є спеціалізованою структурою і розташована у середній точці нейронної трубки. Докази, що підтверджують діяльність хорди як центру сигналізації походять від досліджень, в яких другий нотохорд імплантується поблизу нервової трубки in vivo, що призводить до утворення вентральної пластинки в межах нервової трубки [32].
SHH - це протеїн, який опосередковує сигнальну діяльність нотохорду та поверальної пластинки. [33] Дослідження, що вивчають експресію SHH in vitro [34] та in vivo [35], проказують, що вона призводить до індукції вентральної пластинки та диференціювання моторних нейронів та вентральних інтернейронів. З іншого боку, мишей-мутантів по SHH відсутні вентральні характеристики спинного мозку [36]. In vitro блокування SHH сигналізації з використанням антитіл проти нього проявляє подібні фенотипи [35] SHH exerts its effects in a concentration-dependent manner,[37]. Вплив SHH має залежність від концентрації, тому висока концентрація SHH призводить до локального гальмування клітинної проліферації [38]. Це пригнічення призводить до того, що вентральна пластинка стає тонкою в порівнянні з латеральними областями нервової трубки. Зниження концентрації SHH призводить до проліферації клітин та індукції різних типів вентральних нейронних клітин. Після того, як сформовано вентральну пластинку[en], клітини, що знаходяться у цьому регіоні, згодом експресують SHH [35], що генерує градієнт концентрації в нервовій трубці [38].
Морфогенетична активність
Концентрація та залежна від часу детермінуюча активність SHH у вентральній нервовій трубці, робить його головним прикладом морфогену. У хребетних сигналізація SHH у вентральній частині нейронної трубки найчастіше відповідальна за індукцію вентральної пластинки[en] клітин та моторних нейронів.[39] SHH виходить з хорди та вентральної пластинки нервової трубки, що розвивається, щоб створити градієнт концентрації, який охоплює дорзо-вентральну вісь[40]. Більш високі концентрації ліганду SHH зустрічаються найбільш вентральних частинах нервової трубки і хорди, в той час як менші концентрації зустрічаються в більш дорсальних ділянках нервової трубки [40]. Градієнт концентрації SHH був візуалізований у нервовій трубці мишей, модифікованих для експресії комплексу білків SHH — GFP, щоб візуалізувати цей градуйований розподіл SHH під час формування вентральної нервової трубки.[41]
Формування зубів
SHH - сигнальна молекула, кодована однойменним геном. SHH відіграє дуже важливу роль в органогенезі і, головне, розвитку черепно-лицьового відділу. SHH є сигнальною молекулою, що в першу чергу дифундує вздовж градієнта концентрації, що чинить різний вплив на віддалені одна відносно одної клітини. У ранньому розвитку зубів SHH вивільняється з первинного емалевого вузла[en], сигнального центру, що забезпечує позиційну інформацію у розвитку зубів та регуляції росту зуба [42]. Зокрема, SHH необхідний для росту епітеліальних шийних петель, де зовнішні та внутрішні епітелії приєднуються і утворюють резервуар для стовбурових клітин пульпи зуба. Після того як первинні емалеві вузли апоптозуються, утворюються вторинні емалеві вузли. Первинні емалеві вузли виділяють SHH у поєднанні з іншими сигнальними молекулами, щоб згущати оральний ектодерм і починати формувати складні форми коронки зуба під час диференціації та мінералізації [43]. В моделі нокаутного гена відсутність SHH свідчить про голопросенцефалію. Крім того, SHH активує молекули Gli2 і Gli3. Мутантні ембріони по Gli2 та Gli3 мають ненормальний розвиток різців, а також дрібних молярів [44].
Remove ads
Процесинг
SHH проходить ряд етапів обробки, перш ніж він виділяється з клітини. Щойно синтезований SHH важить 45 кДа. Він містить коротку сигнальну послідовність[en] на її N-кінці, яка визнає розпізнавання білку під час транслокації в ендоплазматичний ретикулум. Після завершення транслокації сигнальна послідовність видаляється сигнальною пептидазою в ендоплазматичному ретикулумі. Там SHH проходить автопроцесинг і генерує N-кінцевий сигнальний домен 20 кДа (SHH-N) і 25-кДа C-кінцевий сигнальний домен невідомого призначення.[45] Розщеплення каталізується протеазою в межах С-кінцевого домену. Під час реакції розщеплення молекула холестеролу приєднується до С-кінця SHH-N.[46][47] Таким чином, C-кінцевий домен діє як інтеїн та холестеролова трансфераза.
Інший гідрофобний фрагмент, пальмітат, приєднується до альфа-аміну N-кінцевого цистеїну SHH-N. Ця модифікація необхідна для ефективної сигналізації, і приводить до 30-кратного збільшення потенції над непальмітильованою формою і виконується Protein-cysteine N-palmitoyltransferase, членом сімейства мембран-ассоційованих О-ацетилтрансфераз[en]. [48]
Роботнікінін
Потенційний інгібітор SHH сигналіхації отримав назву роботнікінін, на честь героя-антагоніста Sonic The Hedgehog, Доктора Айво Роботніка.[49]
Суперечка щодо назви
Ген sonic hedgehog пов'язаний з патологією голопрозенцефалією, яка призводить до серйозних дефектів головного мозку, черепа та обличчя. Цей факт закликає клініцистів та вчених критикувати назву на підставі того, що в такому контексті вона звучить надто легковажно. Ще менш комічна ситуація виникає коли пацієнтам або батькам пацієнтів з серйозним розладом сповіщають, що вони або їхні діти мають мутацію у гені "Sonic Hedgehog", названому ім'ям персонажу дитячої відеогри. [13][50][51]
Remove ads
Галерея
 |
 |  |  |
Література
- Norbnop P., Srichomthong C., Suphapeetiporn K., Shotelersuk V. (2014). ZRS 406A>G mutation in patients with tibial hypoplasia, polydactyly and triphalangeal first fingers. J. Hum. Genet. 59: 467—470. PMID 24965254 doi:10.1038/jhg.2014.50
- El-Jaick K.B., Brunoni D., Castilla E.E., Moreira M.A., Orioli I.M. (2005). SHH Ile111Asp in alobar holoprosencephaly in a proposita, whose mother had only a solitary median maxillary incisor. Am. J. Med. Genet. A. 136: 345—345. PMID 15942952 doi:10.1002/ajmg.a.30624
- Ribeiro L.A., Richieri-Costa A. (2005). Single median maxillary central incisor, hypophyseal tumor, and SHH mutation. Am. J. Med. Genet. A. 136: 346—347. PMID 15942953 doi:10.1002/ajmg.a.30625
- Maity T., Fuse N., Beachy P.A. (2005). Molecular mechanisms of Sonic hedgehog mutant effects in holoprosencephaly. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102: 17026—17031. PMID 16282375 doi:10.1073/pnas.0507848102
- Richieri-Costa A., Ribeiro L.A. (2006). Holoprosencephaly-like phenotype: clinical and genetic perspectives. Am. J. Med. Genet. A. 140: 2587—2593. PMID 17001669 doi:10.1002/ajmg.a.31378
- Tate G., Kishimoto K., Mitsuya T. (2000). Expression of Sonic hedgehog and its receptor Patched/Smoothened in human cancer cell lines and embryonic organs. J. Biochem. Mol. Biol. Biophys. 4: 27—34.
Remove ads
Примітки
Див. також
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads