Сульфонілсечовина

Сульфонілсечовини — це клас органічних сполук, що використовуються в медицині та сільському господарстві. Їх функціональна група складається з сульфонільної групи (-S(=O)₂), де атом сірки пов'язаний з атомом азоту уреїленової групи (N,N-дегідросечовина, дегідрована похідна сечовини). Різні сульфонилсечовини відрізняються бічними ланцюгами R₁ та R₂. Сульфонілсечовини є найбільш широко використовуваним гербіцидом.^[1]

Загальна структурна формула сульфонілсечовини. Функціональна група складається з сульфонільної групи та N-заміщеної уреїленової групи.

Сільськогосподарське використання

Багато представників групи сульфонілсечовинм використовуються як гербіциди, оскільки вони можуть перешкоджати біосинтезу певних амінокислот рослинами.^[2]

Як гербіциди, сульфонілсечовини порушують біосинтез амінокислот валіну, ізолейцину та лейцину, зокрема, шляхом пригнічення ацетолактатсинтази. Сполуки цього класу включають амідосульфурон(інші мови), азимсульфурон(інші мови), бенсульфурон-метил(інші мови), хлоримурон-етил(інші мови), хлорсульфурон, етаметсульфурон-метил(інші мови), циносульфурон(інші мови), циклосульфурон(інші мови), етоксисульфурон(інші мови), флазасульфурон, флупірсульфурон-метил-Na(інші мови), форамсульфурон(інші мови), галосульфурон, імазосульфурон, йодосульфурон(інші мови), мезосульфурон(інші мови), метсульфурон-метил(інші мови), нікосульфурон(інші мови), оксасульфурон(інші мови), примісульфурон-метил, просульфурон(інші мови), піразосульфурон-етил(інші мови), римсульфурон(інші мови), сульфометурон-метил, сульфосульфурон(інші мови), тифенсульфурон-метил(інші мови), триасульфурон(інші мови), трибенурон-метил, трифлоксисульфурон(інші мови), трифлусульфурон-метил(інші мови) та тритосульфурон(інші мови).^[3][4][5] У 1960-х роках використання хімікатів для захисту врожаю становило понад 1 кг/га, тоді як сульфонілсечовини дозволяють використовувати лише 1 % від цієї кількості для досягнення того ж ефекту.^[6][7]

Медичне використання

Лікування діабету 2 типу

Сульфонілсечовини широко використовуються як засоби для лікування цукрового діабету 2-го типу. Вони діють шляхом збільшення секреції інсуліну бета-клітинами підшлункової залози.^[8]

Сульфонілсечовини неефективні при абсолютній недостатності вироблення інсуліну, наприклад, при діабеті 1-го типу або після панкреатектомії.^[9]

Сульфонілсечовини можна використовувати для лікування деяких типів неонатального діабету. Історично склалося так, що людям з гіперглікемією та низьким рівнем інсуліну в крові за замовчуванням ставили діабет 1-го типу, але було виявлено, що пацієнти, яким ставлять цей діагноз до 6 місяців, часто є кандидатами на отримання сульфонілсечовини, а не інсуліну, протягом усього життя.^[10]

У кокрейнівському систематичному огляді 2011 року оцінювалися методи лікування латентного аутоімунного діабету у дорослих (LADA) та було виявлено, що сульфонілсечовини не покращували метаболічний контроль глюкози через 3 та 12 місяців, навіть погіршуючи рівень HbA1c у деяких випадках, порівняно з інсуліном.^[11] У цьому ж огляді не було виявлено покращення рівня С-пептиду натщесерце після лікування сульфонілсечовиною.^[11] Тим не менш, важливо підкреслити, що дослідження, доступні для включення до цього огляду, мали значні недоліки в якості та дизайні.^[11]

Хоча ранні препарати сульфонілсечовини були пов'язані з гіршими результатами, новіші препарати, здається, не збільшують ризик смерті, серцевих нападів або інсультів.^[12] Систематичний огляд 2020 року не знайшов достатніх доказів зниження смертності від усіх причин, серйозних побічних ефектів, серцево-судинної смертності, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту або термінальної стадії ниркової недостатності при порівнянні монотерапії метформіном із сульфонілсечовиною.^[13] У цьому ж огляді також не було виявлено покращення пов'язаної зі здоров'ям якості життя.^[13]

У систематичному огляді 2019 року, проведеному у осіб з порушеною толерантністю до глюкози, було виявлено лише одне відповідне дослідження, яке порівнювало вплив сульфонілсечовини з метформіном на зниження або відтермінування ризику розвитку діабету 2-го типу, проте в цьому дослідженні не повідомлялося про результати, що стосуються пацієнта.^[14] Інший систематичний огляд, завершений того ж року, показав, що існують обмежені докази того, чи забезпечує комбіноване застосування метформіну з сульфонілсечовиною порівняно з комбінацією метформіну та іншого цукрознижувального засобу користь чи шкоду щодо смертності, тяжких побічних ефектів, макро- та мікросудинних ускладнень.^[15] Комбінована терапія метформіном та сульфонілсечовиною, ймовірно, призвела до підвищеного ризику гіпоглікемії.^[15]

Інгібітори інтерлейкіну-1 β

Сульфонілсечовини також експериментально використовуються для пригнічення вивільнення інтерлейкіну 1 бета з інфламасоми NALP3 (або NLRP3).^[16][17]

Побічні ефекти

На відміну від метформіну, тіазолідиндіонів, прамлінтиду та інших новіших методів лікування — сульфонілсечовини можуть спричиняти гіпоглікемію внаслідок надмірного вироблення та вивільнення інсуліну. Гіпоглікемія, здається, частіше виникає при застосуванні сульфонілсечовин, порівняно з іншими методами лікування.^[18] Зазвичай це трапляється, якщо доза занадто висока, і пацієнт приймає її натщесерце. Деякі люди намагаються змінити харчові звички, щоб запобігти цьому, проте це може бути контрпродуктивним.

Як і інсулін, сульфонілсечовини можуть спричиняти збільшення ваги, головним чином внаслідок їхнього впливу на підвищення рівня інсуліну та, таким чином, використання глюкози та інших метаболічних палив. Інші побічні ефекти: шлунково-кишкові розлади, головний біль та реакції гіперчутливості.

Безпека терапії сульфонілсечовиною під час вагітності не встановлена. Повідомлялося про випадки тривалої гіпоглікемії (від 4 до 10 днів) у дітей, народжених матерями, які приймали сульфонілсечовини під час пологів.^[19] Порушення функції печінки або нирок збільшує ризик гіпоглікемії та є протипоказанням. Оскільки інші протидіабетичні препарати також не можна використовувати за цих обставин, інсулінотерапія зазвичай рекомендується під час вагітності та при печінковій та нирковій недостатності, хоча деякі з новіших препаратів пропонують потенційно кращі варіанти.

Кокранівський огляд 2011 року виявив докази того, що лікування LADA за допомогою сульфонілсечовини призводить до більш ранньої інсулінозалежності приблизно у 30 % випадків.^[11]

Кокранівський огляд 2014 року виявив попередні докази того, що люди, які отримують сульфонілсечовини, мають менше нефатальних серцево-судинних подій, ніж ті, хто отримує метформін (відносний ризик [RR] 0,7), але мають вищий ризик тяжкої гіпоглікемії (RR 5,6). Не було достатньо даних для визначення ризику смертності або серцево-судинної смертності.^[20] Попередній огляд тієї ж групи виявив статистично значуще збільшення ризику серцево-судинної смерті для сульфонілсечовин першого покоління порівняно з плацебо (ВР 2,6), але не було достатньо даних для визначення відносного ризику сульфонілсечовин першого покоління порівняно з інсуліном (ВР 1,4). Так само не вдалося визначити відносний ризик смертності від сульфонілсечовин другого покоління порівняно з метформіном (ВР 1,0), інсуліном (ВР 1,0) або плацебо. FDA вимагає, щоб сульфонілсечовини мали попередження на етикетці щодо підвищеного ризику серцево-судинної смерті.^[19]

У систематичному огляді Кокрейна 2020 року, який порівнював монотерапію метформіном із сульфонілсечовиною, не було виявлено достатніх доказів зниження смертності від усіх причин, серйозних побічних ефектів, серцево-судинної смертності, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту або термінальної стадії ниркової недостатності.^[13]

Сульфонілсечовини другого покоління мають підвищену ефективність порівняно з сульфонілсечовинами першого покоління.^[21] Аналогічно, дослідження ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)^[22] та VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial)^[23] не показали зниження частоти серцевих нападів або смертності у пацієнтів, яким було призначено суворий контроль рівня глюкози за допомогою різних препаратів.

Взаємодії

До препаратів, що посилюють або подовжують дію сульфонілсечовини та, отже, збільшують ризик гіпоглікемії, належать ацетилсаліцилова кислота та її похідні, алопуринол, сульфаніламіди та фібрати. До препаратів, що погіршують толерантність до глюкози, суперечачи дії протидіабетичних засобів, належать кортикостероїди, ізоніазид, пероральні контрацептиви та інші естрогени, симпатоміметики та гормони щитоподібної залози. Сульфонілсечовини схильні взаємодіяти з широким спектром інших препаратів, але ці взаємодії, а також їх клінічне значення, варіюються залежно від речовини.^[24][25]

Структура

Сульфонілсечовини містять центральну структуру S -арилсульфонілсечовини з p -замісником на фенільному кільці ('R¹) та різними групами, що обривають N ′ кінцеву групу сечовини (R²). Хімічно цю функціональність можна легко отримати шляхом реакції арилсульфонамідів (R¹ —C₆H₄ — SO₂NH₂) з ізоціанатами (R² —NCO).

• 
  Хлорпропамід (1-го покоління)
• 
  Толазамід (1-го покоління)
• 
  Гліклазид (2-го покоління)
• 
  Глімепірид (2-го покоління)

Класифікація

Сульфонілсечовини поділяються на 3 класи на основі терапевтичної ефективності їхньої протидіабетичної дії:

• Препарати першого покоління:

До них належать ацетогексамід, карбутамід, хлорпропамід, гліцикламід(інші мови) (толцикламід), метагексамід, толазамід та толбутамід.

• Препарати другого покоління:

До них належать глібенкламід (глібурид), гліборнурид, гліклазид, гліпізид, гліквідон, глізоксепід та глікопірамід.

• Препарати третього покоління:

До них належить глімепірид, хоча його іноді вважають препаратом другого покоління.^[26][27]

Механізм дії

Діаграма зниження рівня глюкози та вивільнення інсуліну в підшлунковій залозі

Сульфонілсечовини зв'язуються з АТФ-чутливими K ⁺ (K_ATP) каналами на клітинній мембрані бета-клітин підшлункової залози та закривають їх, що деполяризує клітину, запобігаючи виходу калію. Ця деполяризація відкриває потенціалзалежні Ca²⁺ канали. Збільшення внутрішньоклітинного кальцію призводить до посилення злиття гранул інсуліну з клітинною мембраною, а отже, до посилення секреції зрілого інсуліну.^[28]

Існують деякі докази того, що сульфонілсечовини також сенсибілізують β-клітини до глюкози, обмежують вироблення глюкози в печінці, зменшують ліполіз (розщеплення та вивільнення жирних кислот жировою тканиною) та зменшують кліренс інсуліну печінкою.^[29]

K_АТФ канал — це октамерний комплекс внутрішньо-випрямляючого калієвого іонного каналу K_ir6.x та рецептора сульфонілсечовини SUR, які асоціюються зі стехіометрією 4:4.^[28]

Крім того, було показано, що сульфонілсечовини взаємодіють з фактором обміну нуклеотидів Epac2.^[30][31] Миші, у яких відсутній цей фактор, демонстрували знижений цукрознижувальний ефект при лікуванні сульфонілсечовиною.

Історія

Сульфонілсечовини були відкриті у Франції в 1942 році хіміком Марселем Жанбоном та його колегами^[32], які вивчали сульфаніламідні антибіотики та виявили, що сполука сульфонілсечовина викликає гіпоглікемію у тварин.^[33]

Дослідження та розробка сульфонілсечовин як фармацевтичних препаратів (діагностичних та терапевтичних засобів при переддіабеті та діабеті) відбувалися у 1950-х та 1960-х роках.

Дослідження та розробка сульфонілсечовин як гербіцидів відбувалися у 1970-х та 1980-х роках. Провідним інститутом у цьому стала експериментальна станція компанії Дюпон.^[34]