Такролімус

Такролімус (торгова назва Prograf, Advagraf, Protopic) це імуносупресивний препарат, який використовується, головним чином, після трансплантації алогенних органів, щоб знизити активність імунної системи пацієнта і знизити ризик відторгнення органів. Він також використовується в актуальних препаратів під час лікування атопічного дерматиту (екземи), у певних випадках псоріазу, важкої вогнетривкої увеїт після трансплантації кісткового мозку, загострень мінімального захворювання зміни, Th2-опосередкованих захворювань, як-от хвороба Кімури і стан шкіри вітіліго.

Такролімус

Систематична назва (IUPAC)
3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)] ,4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR* −5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a -hexadecahydro-5, 19-dihydroxy −3-[2-(4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl) −1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy −4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl) −15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c] [1,4] oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H) -tetrone, monohydrate
Ідентифікатори
Номер CAS	104987-11-3
Код ATC
PubChem	6473866
DrugBank	DB00864
Хімічні дані
Формула	C44H69NO12
Мол. маса	804.018 g/mol
SMILES	eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність	20%, less after eating food rich in fat
Зв'язування	75-99%
Метаболізм	Hepatic CYP3A4, CYP3A5
Період напіврозпаду	11.3 h (range 3.5-40.6 h)
Виділення	Mostly faecal
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності	C(AU) C(США)
Лег. статус	℞ Prescription only
Шляхи введення	Topical, oral, внутрішньовенно

Це 23-членний макролід лактон виявлений у 1984 році з ферментаційного бульйону японського зразка ґрунту, який містив бактерії Streptomyces tsukubaensis.

Історія

Таколімус було виявлено в 1987 р.^[1], він був одним з перших макролідних імунодепресантів, виявлених, перед відкриттям рапаміцину (сиролімусу) на Рапа-Нуї (Острів Пасхи) в 1975 році^[2]. Він проводиться за типом ґрунтової бактерії, Streptomyces tsukubaensis^[3]. Назва такролімус походить від «Цукуба макролідів іммуносупресанта»^[4].

Такролімус був вперше схвалений з контролю за продуктами і ліками у 1994 році для використання в трансплантації печінки; потім його дія поширювалася на такі частини тіла: нирку, серце, тонкої кишки, підшлункової залози, легень, трахеї, шкіра, рогівка, кістковий мозок, і кінцівки.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка

На молекулярному рівні ефекти Такролімусу зумовлюються зв'язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв'язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальцій залежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів. Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які, в основному, відповідають за відторгнення трансплантата, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, −3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика

Абсорбція.

Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту; основним місцем абсорбції є верхній відділ шлунково-кишкового тракту. Концентрації (Сmах) Такролімусу в крові досягають піка приблизно через 1-3 год. У деяких пацієнтів препарат абсорбується тривалий період, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції. Середнє значення параметрів абсорбції наведено нижче: Популяція Дозування (мг/кг/добу) Сmaх (нг/мл) Тmaх (година) Біодоступність (%) Трансплантат печінки дорослої людини (рівноважна концентрація) 0,30 74,1 3,0 21,8 (± 6,3) Трансплантат печінки дитини (рівноважна концентрація) 0,30 37,0 (± 26,5) 2,1 (± 1,3) 25 (± 20) Трансплантат нирки дорослої людини (рівноважна концентрація) 0,30 44,3 (± 21,9) 1,5 20,1 (± 11,0) Після перорального застосування (0,30 мг/кг/добу) препарату пацієнтами з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації Такролімусу досягались протягом 3 днів. У пацієнтів з трансплантатом печінки в стабільному стані біодоступність Такролімусу знижувалась при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27%), максимальної концентрації Сmах (50%) та збільшення Tmax (173%) в нерозведеній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції Такролімусу. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію Такролімусу. Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату в нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, через що моніторинг мінімальних рівнів препарату в нерозведеній крові може допомогти в адекватній оцінці системного впливу препарату. Розподіл У системному кровотоці Такролімус значною мірою зв'язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/плазмова концентрація становить десь 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв'язується (> 98,8%) з білками, в основному, із сироватковими альбуміном та α-1-кислим глікопротеїном. Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об'єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому 47,6 л. Такролімус — препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/год. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра становили 4,1 л/год та 6,7 л/год, відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки. Період напів виведення Такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напів виведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 год. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напів виведення в середньому становить 11,7 год та 12,4 год, відповідно, порівняно з 15,6 год у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки. Метаболізм При використанні in vitro моделей виявлені вісім метаболітів, серед яких тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність. Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503А 4 ізоензимом (CYP3A4). Елімінація Після перорального введення такролімусу, міченого 14С ізотопом, більшість радіо активно міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2% виводиться з сечею. Менше 1% незміненого Такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що Такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.