Типірацил

Типірацил (англ. Tipiracil) — лікарський препарат, який застосовується для лікування раку. Він застосовується в комбінації з трифлуридином для лікування нерезектабельних або рекурентних форм колоректального раку.^[1] Типірацил сприяє підтриманні концентрації трифлуридину в крові внаслідок інгібування ферменту тимідинфосфорилази, який метаболізує трифлуридин.^[2][1]

Типірацил

Систематична назва (IUPAC)
5-Chloro-6-[(2-imino-1-pyrrolidinyl)methyl]-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione
Ідентифікатори
Номер CAS	183204-74-2
Код ATC	?
PubChem	6323266
DrugBank	DB09343
Хімічні дані
Формула	C9H11ClN4O2
Мол. маса	?
SMILES	eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність	~27%
Метаболізм	гепатичний
Період напіврозпаду	2,1-2,4 год.
Виділення	фекалії (50%), сеча (27%)
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності	?(AU) ?(США)
Лег. статус	? (US)
Шляхи введення	перорально

Взаємодії препарату

Отримано дані лише дослідження взаємодії типірацилу in vitro. Згідно цих даних типірацил транспортується білками SLC22A2 і SLC47A1. Препарати, які взаємодіють з цими білками-транспортерами, можуть впливати на концентрацію типірацилу в плазмі крові.^[3]

Фармакологічні властивості

Механізм дії

Типірацил є інгібітором тимідинфосфорилази, та пригнічує метаболізм трифлуридину шляхом інгібування тимідинфосфорилази, сприяючи збільшенню системної експозиції трифлуридину при застосуванні комбінації типірацилу з трифлуридином.^[3]

Фармакокінетика

Близько 27 % типірацилу всмоктується з кишечника. У хворих на рак найвища концентрація препарату в плазмі крові досягається через 3 години після перорального прийому. Типірацил не має схильності до накопичення в організмі. Зв'язування з білками плазми крові in vitro становить менше 8 %. Типірацил не метаболізується ферментами цитохрому Р450 . Препарат частково гідролізується, але більша частина типірацилу виводиться в незміненому вигляді з калом (50 %) і сечею (27 %). Період напіввиведення препарату становить 2,1 години в перший день, а потім трохи збільшується до 2,4 години на 12 день прийому.^[3][4] Типірацил спричинює значне, аж у 22 рази, збільшення концентрації трифлуридину в плазмі крові, а його площу під кривою збільшує у 37 разів.^[3]

Хімічні властивості

Типірацил використовується у вигляді гідрохлориду, який є білим кристалічним порошком. Розчинність у воді типірацилу складає 5 мг/мл; він також розчиняється у 0,01 М соляній кислоті та 0,01 М гідроксиді натрію; малорозчинний в метанолі; дуже мало розчинний в етанолі; і практично нерозчинний в ацетонітрилі, ізопропіловому спирті, ацетоні, диізопропіловому етері та діетиловому етері.^[5]

Застосування при COVID-19

У клінічних дослідженнях з використанням комбінації кристалографії, біохімічних аналізів, та цитологічних обстежень, показано, що типірацил інгібує фермент вірусу SARS-CoV-2 Nsp15, і взаємодіє з уридин-зв'язуючим фрагментом активного центру цього ферменту.^[6] Раніше застосування типірацилу при COVID-19 запропоновано в комп'ютерному дослідженні застосування ліків за іншими показами як найбільш перспективний напрямок впливу на основну протеазу SARS-CoV-2.^[7]