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性早熟症
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在医学上，性早熟（英语：precocious puberty）是指青春期在异常早的年龄出现。在大多数情况下，这一过程在各方面都是正常的，只是发生的年龄异常提前，仅仅代表正常发育的一种变异。此时会出现第二性征的早期发育，并且配子生成（gametogenesis）也会提前开始。性早熟分为两种类型：真性性早熟（true precocious puberty）和假性性早熟（pseudoprecocious puberty）。在少数患有性早熟的儿童中，这种早期发育是由疾病引发的，例如脑部肿瘤或损伤。 [1]
即使没有潜在疾病，异常过早的青春期也可能对社交行为和心理发展产生不良影响（例如拥有比同龄人更成熟的知识、感到自卑、尝试参与并建立与年长者的友谊、抑郁）。受影响的儿童还面临成年后身高潜力降低以及可能的终身健康风险。
中枢性性早熟可以通过抑制促进性类固醇生成的脑垂体激素来治疗。与之相反的情况是青春期延迟。 [2] [3]这个术语在不同语境下有几个略微不同的含义，通常可以从上下文中看出。在最广义的情况下，并且常简化为“早发育”，“性早熟”有时指任何由于任何原因导致的性激素效应，比通常年龄更早出现，特别是当它被视为医学问题时。“早熟”的更严格定义可能仅指中枢性青春期在统计上指定的年龄之前开始（例如，比人口平均值低2.5个标准差）[4]，或基于专家建议的年龄（在该年龄之前发现异常原因的可能性超过可忽略的程度），或者基于对早发育可能产生不良影响的年龄的判断。医学上常用的定义是：女孩在8岁之前或男孩在9岁之前开始青春期。[5]
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原因
如果原因可追溯至下丘脑或脑垂体，则被视为中枢性性早熟。此类型的其他名称包括“完全性”或“真性”性早熟。
中枢性性早熟的原因包括：
- 下丘脑错构瘤产生脉冲性促性腺激素释放激素（GnRH）
- 朗格汉斯细胞组织细胞增生症
- 麦库恩-奥尔布赖特综合征
中枢性性早熟也可由脑肿瘤、感染（最常见的是结核性脑膜炎，尤其是在发展中国家）、创伤、脑积水和安杰尔曼综合征引起。 [6]性早熟与骨龄提前有关，这会导致骨骺过早闭合，从而造成最终身高降低并导致矮小。 [7]
肾上腺皮质嗜酸细胞瘤（adrenocortical oncocytoma）属于罕见肿瘤，大多为良性且无功能性。截至2013年，仅报告过三例具功能性的肾上腺皮质嗜酸细胞瘤。患有此肿瘤的儿童会出现“早发阴毛、阴蒂肥大，以及血清脱氢表雄酮硫酸盐（DHEA-S）和睾酮升高”，这些都是与性早熟相关的临床表现。 [8] [9]
女孩的性早熟定义为在8岁之前开始青春期。记录中最年轻的母亲是琳娜·梅迪纳，她在5岁7个月17天时生下孩子[10]（另一份报告则记载为6岁5个月）。[11]
据报道，“在部分患有鞍上蛛网膜囊肿（suprasellar arachnoid cysts, SAC）的患者中，曾报告出现中枢性性早熟（CPP）；而股骨头滑脱（SCFE）则可能发生于CPP患者，原因是快速生长及生长激素分泌的变化。” [12]
如果找不到任何原因，则被视为特发性或体质性。
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外周性性早熟（peripheral precocious puberty），也称为 假性性早熟（pseudoprecocious puberty）、GnRH非依赖性性早熟。这表示青春期特征的出现与中枢（下丘脑-垂体）无关，而是由其他异常来源分泌的性类固醇所引起的。这种情况在儿童中通常被视为为较严重的形式。症状通常是肾上腺增生的后遗症（最常见原因为21-羟化酶缺乏症，较少见为11-β羟化酶缺乏症），其表现包括但不限于高血压、低血压、电解质不平衡、女性生殖器模糊、女性男性化的征象。血液检查通常显示雄激素水平较高，而皮质醇水平较低。
原因可能包括：
一般而言，性早熟患者会出现与其性别相符的第二性征，这称为同性性早熟（isosexual precocity）。[15]
在某些情况下，患者可能会出现异性特征。例如，男性可能出现乳房发育及其他女性特征，而女性可能出现声音低沉及面部毛发增多。这种情况称为异性性早熟（heterosexual 或 contrasexual precocity）。例如，一种极罕见的遗传疾病“芳香化酶过量综合征（aromatase excess syndrome）”会导致体内雌激素水平极高，患者通常会出现性早熟，且男女皆呈现过度女性化。
虽然早熟的确切原因仍不完全清楚，但研究显示，饮食中脂肪含量高、缺乏运动或肥胖的女孩，更容易出现较早的身体成熟。 [16] [17]“肥胖女孩（定义为至少超重10公斤，即22磅），在9岁生日之前发育乳房并在12岁之前开始月经的几率高达80%；而西方国家的平均初经年龄约为12.7岁。”[17]除了饮食和运动习惯之外，接触模仿雌激素作用的化学物质（称为“类雌激素”xenoestrogens）也是女孩早熟的另一个可能原因。双酚 A（Bisphenol A, BPA）是一种存在于硬质塑料中的类雌激素，已被证实会影响性发育。 [18] “然而，除了肥胖之外，可能还有其他因素（例如遗传或环境因素），用以解释黑人女孩早熟率高于白人女孩的现象。” [16]虽然越来越多女孩在更年轻的年龄进入青春期，但新的研究显示，一些男孩实际上青春期开始得更晚（青春期延迟）。 [19] [20] “美国密歇根大学健康系统的研究人员指出，美国儿童肥胖和超重比例的增加，可能导致男孩青春期开始时间延后。” [20]
在一名9岁男孩的血清和脑脊液中观察到高水平的β-hCG，提示存在松果体肿瘤。该肿瘤称为“分泌绒毛膜促性腺激素的松果体肿瘤（chorionic gonadotropin secreting pineal tumor）”。放射治疗和化学治疗可缩小肿瘤，并使β-hCG水平恢复正常。 [21]
在一项对新生鼠使用褪黑激素的研究中，结果显示褪黑激素水平升高可能与部分早熟病例有关。 [22]
已有报告指出，特发性中枢性性早熟（ICPP）存在家族性病例，这使研究人员相信 ICPP 可能存在特定的基因调控因子。LIN28 [23]基因，以及编码瘦素（leptin）及其受体的 LEP 和 LEPR[24] 基因的突变，已被证实与性早熟有关。LIN28 与青春期时间的关联性在体内实验中得到验证：当发现小鼠异位过度表达 LIN28 时，其青春期前的生长期延长，且青春期的开始显著延迟。 [25]
KISS1（kisspeptin）及其受体 KISS1R（又称 GPR54）参与 GnRH 分泌与青春期启动，这些基因的突变也被认为可能是 ICPP（特发性中枢性性早熟）的原因[26][27]。然而，这仍是一个有争议的研究领域，一些研究者发现 LIN28 和 KISS1/KISS1R 基因的突变与 ICPP 并无共同的致病关联。 然而，这仍是一个有争议的研究领域，一些研究者发现 LIN28 和 KISS1/KISS1R 基因的突变与 ICPP 并无共同的致病关联。 [28]
MKRN3 基因是一个母源印记基因，最早于1999年由锺等人克隆。MKRN3 原名为“锌指蛋白127”（Zinc finger protein 127），位于人类第15号染色体长臂的 普拉德-威利综合征关键区域。此基因已被确认与早发性性发育或中枢性性早熟（CPP）有关。 [29]MKRN3 似乎在下丘脑-垂体轴中扮演“刹车”角色，因此当蛋白质功能丧失时，GnRH 通路会过早启动，导致表现型 CPP。 [30] 带有 MKRN3 突变的患者，均呈现典型 CPP 表征，包括乳房或睾丸早期发育、骨龄提前，以及 GnRH 和 LH 水平升高。 [31]
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诊断
研究显示，女孩乳房发育及男女阴毛出现的年龄，较过去世代更早。 [16] [32] [33]因此，8岁或9岁的“早熟”在女孩中已不再被视为异常[19]。 然而，虽然医学上不算异常，对父母而言仍可能造成困扰[34]，并且对心理尚未成熟的孩子可能有害。 [35]
没有一个年龄能完全区分正常与异常，但以下年龄界线被认为能降低漏诊重大疾病的风险：
早期性发育需要评估，因为它可能：
治疗
一种可能的治疗方法是使用芳香化酶抑制剂阿那曲唑。其他可能的治疗包括促性腺激素释放激素（GnRH）类似物，如组氨瑞林、曲普瑞林或亮丙瑞林。间歇性使用 GnRH 类似物会刺激脑垂体释放促卵泡激素(FSH) 和促黄体激素(LH)。[37]曲普瑞林长效释放剂广泛用于治疗儿童中枢性性早熟（CPP）。 [38]
青春期阻断剂（puberty blockers）的作用机制是稳定青春期症状、降低生长速度并减缓骨骼成熟。治疗效果通常从身高、繁殖功能、代谢及心理社会指标进行评估。对身高影响最显著的是青春期在6岁前开始的儿童；然而，不同研究结果存在差异，原因包括研究设计、症状出现时间及治疗终止时间不同[39]。一项研究显示，接受青春期阻断剂治疗的女性与未治疗者相比，在月经不规则、怀孕或妊娠结局方面无显著差异[40]。与没有发育问题的个体相比，性早熟、早期肾上腺发育或早期正常青春期的患者在治疗后压力较小[41]。
青春期阻断剂也用于治疗因下丘脑错构瘤或先天性肾上腺增生等疾病引起的中枢性性早熟。此外，对于严重特发性矮小儿童，青春期阻断剂可延长骨骺闭合前的生长时间。 [42]
在美国，自1993年起，美国食品药品监督管理局 (FDA)已批准青春期阻断剂用于治疗性早熟。[43]目前，FDA 规范下青春期阻断剂属于治疗中枢性性早熟的标准适应症。[44][45]
多年来， FDA 、内分泌学会、和许多其他儿科协会一直支持在中枢性性早熟（CPP）中使用促性腺激素释放激素类似物（GnRHas） 。 [46]
2009 年，劳森·威尔金斯儿科内分泌学会与欧洲儿科内分泌学会发表联合声明，[47]强调 GnRH 类似物在早发中枢性性早熟治疗中的有效性，并确认其对提高成年身高有正面影响[47][48]。然而，这些学会认为，在将 GnRH 类似物常规应用于其他疾病前，仍需进一步研究[47]。
总体而言，青春期阻断剂在治疗性早熟方面展现出极佳的安全性与有效性。
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最常见的副作用包括非特异性头痛、潮热以及与植入物相关的皮肤反应。 [49]
一项针对使用 GnRH 类似物治疗性早熟的长期影响的系统性回顾显示，治疗期间骨质密度会降低，但治疗结束后会恢复正常，且对骨量峰值没有持续影响。 [50]
预后与心理社会影响
早熟被认为会增加女孩遭受性侵犯的风险； [17] [36]然而，目前尚未确立因果关系。 [36]早熟还会使女孩更容易遭受嘲笑或霸凌、增加心理健康问题的风险，并导致成年后身材矮小。 [17] 如今，年仅8岁的女孩越来越多开始月经、乳房发育、长出阴毛和腋毛；这些“生理里程碑”在过去通常要到13岁或更晚才出现。非裔美国女孩尤其容易早熟。[16]
虽然男孩因早熟面临的问题少于女孩，但早熟对男孩并非总是正面影响。男孩的性成熟过早可能伴随因青春期激素激增而导致的攻击性增加。社会可能认为他们情感更成熟，但实际上其认知和社交发展可能落后于身体发育。[51]研究显示，早熟男孩更可能有性行为，并更容易参与高风险行为。
历史
“Pubertas praecox”是自18世纪90年代起医师使用的拉丁术语。自古以来，对青春期（包括月经、生殖）时间的各种假设和推论屡见不鲜，直到近代早期，仍以气质、体液学说、体质人类学，或全身或局部“血液过多”等概念来解释。[52]
参见
- 加速现象（人体发育）
- 异时性：幼态延续
- 世俗趋势（生物人类学）
- 原发性卵巢功能不全
参考资料
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