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非昔硝唑
化合物 来自维基百科，自由的百科全书
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非昔硝唑[3][4]（INN：fexinidazole）是一种用于治疗由布氏冈比亚锥虫（Trypanosoma brucei gambiense，简称：T.b.g.）与布氏罗得西亚锥虫（Trypanosoma brucei rhodesiense，简称：T.b.r.）引起的非洲人类锥虫病（昏睡病）的药物[5]，其属于一种5-硝基咪唑衍生物，为DNA合成抑制剂[6]。此药物的给药方式为口服[7]。
非昔硝唑对非洲人类锥虫病过程的第一阶段（血液淋巴期）和第二阶段（中枢神经系统期）均有疗效[5]。此药物可能对于恰加斯病具治疗潜力，恰加斯病是一种被忽视热带病，全球受其影响的人口有数百万人[8]。
使用之后常见的副作用有恶心、呕吐、头痛和睡眠困难[9]。其他副作用有心电图中QT间期延长、精神病和白血球减少症[10]。个体于怀孕期间使用对于胎儿的安全性，或是在母乳哺育时使用，对于婴儿的安全性，尚无研究数据可供参考[10]。非昔硝唑是抗寄生虫药，[7]据信其作用机制是激活寄生虫体内的某些酶，导致其死亡[9]。
非昔硝唑于1978年被发现，[11]但对其研究工作在1980年代停止[12]。而在2018年获得欧洲药品管理局的正面评价，核准其供欧洲以外地区的医疗用途[9]。它已列入世界卫生组织基本药物标准清单之中[13][14]。
此药物由非营利性药物研究和开发组织 ——被忽视疾病药物研发倡议组织[15][16]（DNDi）提供资金，与总部设于法国的赛诺菲制药共同开发[17]。非昔硝唑于2021年7月获得美国食品药物管理局（FDA）批准用作医疗用途[1]。
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医疗用途
根据一项在非洲进行的试验，发现非昔硝唑在治疗人类昏睡病的成功率可达91%[9][18]。虽然它在治疗重症方面的效力不如将两种药物 - 硝呋莫司（口服给药）与二氟甲基鸟氨酸（静脉注射）联合使用，但非昔硝唑可单独使用，且以口服方式给药，有便捷性及患者易于遵循用药依从的优势[9]。
非昔硝唑是人类经历30年来所发现的第一种用于治疗晚期昏睡病的新药[19]。
在细胞培养中，非昔硝唑对布氏锥虫的半数抑制浓度（IC50）约为1-4微莫耳每升（μM） [20]。在用小鼠做实验的模型中，非昔硝唑可治愈感染的第一阶段（淋巴血阶段）和第二阶段（脑膜炎阶段），对于后者，可按每天100微克/公斤（mg/kg）的剂量连续服用5天进行治疗。在患者中，由DNDi管理，并由瑞士热带与公共卫生研究所 (Swiss TPH) 支持，主要在刚果民主共和国进行的临床试验中，显示口服非昔硝唑对治疗第一阶段和早期第二阶段的布氏锥虫感染，既安全且有疗效。世界卫生组织 (WHO) 基于欧洲药品管理局 (EMA) 于2018年发表的正面意见来发布新的临时指南，其中包括将非昔硝唑作为治疗第一阶段和非严重第二阶段布氏锥虫感染的新疗法[21]。最近有项研究，评估口服非昔硝唑以治疗儿童布氏锥虫感染的安全性和疗效，结果显示对6岁以上、体重超过20公斤的儿童患者，在所有感染阶段均有良好疗效。使用非昔硝唑于治疗患有布氏锥虫感染的儿童，无论疾病阶段，其效益风险比均为正向。目前用于诊断、病情分级和治疗此类感染的医疗手段，对资源的要求极高，不仅要受过专业训练的人员，还需配备先进的设备和完善的医疗设施。然而这些条件在偏远或有武装冲突地区往往难以具备，使得疾病的诊断与治疗变得困难重重，WHO希望在2030年前将此疾病消除的目标因而将会很难达成[22][23]。
简化的口服药剂（例如非昔尼达），或是单剂量的口服药剂（例如尚在临床试验中的阿可齐硼醇），均能根治布氏锥虫感染，不论疾病发展到何种阶段，并避免进行腰椎穿刺的检验病情程度方式（一种涉及可能发生并发症和产生焦虑的程序，尤其是对儿童而言）。不仅方便患者，同时也能减轻医事人员的工作负担[24]。
作用机制
历史
非昔硝唑由德国药厂赫斯特公司（后来并入赛诺菲制药）发现。但该公司在1980年代将研究治疗热带病药物的相关计划放弃，非昔硝唑的开发也被停止[12]。 直到近年，随着对热带疾病的关注度提升，科学家们重新发现非昔硝唑在治疗布氏锥虫感染方面的潜力。经过研究和临床试验，这款一度被搁置的药物终于重获新生，并被证明对治疗非洲昏睡病等疾病有显著效果。非昔硝唑的重新问世，不仅为患有布氏锥虫感染的患者带来新的希望，也展现科学界在面对被忽视疾病时的坚持与努力。
社会与文化
名为Fexinidazole Winthrop的药物是一种由赛诺菲制药与DNDi共同开发的药品，于2018年获得欧洲药品管理局 (EMA) 的正面评价，供欧洲以外地区的医疗用途[29][30]。它于2018年12月被批准用于治疗刚果民主共和国 (DRC) 的布氏锥虫感染[31]。医学期刊《Prescrire杂志》在2020年的奖项名单中，将非昔硝唑列入"荣誉榜" ，以表彰其在医疗领域的贡献[32]。
合成
非昔硝唑可通过几个步骤从5-硝基咪唑进行合成[33]。
Synthetic pathway of fexinidzaole, adapted from Scheme 3 of McInturff et al. 2023.
参考文献
外部链接
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