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Akt/PKB信号通路
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Akt信号通路或者PI3K-Akt信号通路是促进响应胞外信号的信号转导途径。涉及到的核心蛋白是PI3K (磷脂酰肌醇 3-激酶) 和Akt(蛋白激酶B)。
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一种生长因子的初始刺激引起细胞表面受体的活化和PI3K的磷酸化。 活化的PI3K进一步磷酸化细胞膜上的脂质，形成第二信使PIP3(磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸)。 Akt，一种丝氨酸/苏氨酸激酶，通过与这些磷脂酰肌醇的对接位点的相互作用被募集到细胞膜上。[1] 活化的Akt通过磷酸化一系列胞内蛋白介导下游响应，包括细胞存活，细胞生长，增殖，细胞迁移和血管形成。Akt信号通路在所有高等真核生物细胞内存在并且高度保守。[2]
作用机制
PI3K有很多种类别，不过只有第I类能够响应生长刺激而磷酸化脂质。I类的PI3K是异源二聚体，其亚基为p85（调控）与p110（催化）。这两个亚基是按照分子量命名的。[3]
这一信号通路可以被很多信号所激活，包括激素，生长因子和胞外基质的成分。[4]胞外的配体结合到细胞膜上的RTK之后，促进受体二聚化和胞内作用域酪氨酸残基上的交叉磷酸化。调控亚基p85通过SH2作用域结合到磷酸化的酪氨酸残基上。它会进而募集催化亚基p110以形成具有完全活性的PI3K。 若不然，衔接分子Grb2结合到RTK的磷酸-YXN模体上并通过GAB支架蛋白募集p85。[5]
p110亚基也可以不依赖于p85被募集。比如，Brb2也可以结合到Ras-GEF Sos1上，并且活化Ras。Ras-GTP进而结合PI3K的p110亚基。其他的衔接分子，比如IRS，也可以活化p110。 [6]
PI3K也可以通过G蛋白βγ二聚体被GPCR活化。另外，Gα亚基会活化Src依赖的整联蛋白，进而活化PI3K。 [7]
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活化的PI3K催化磷酸基团到磷酸肌醇的肌醇环上的3'-OH位置的加成反应，反应有三种脂质产物， PI(3)P, PI(3,4)P2 和 PI(3,4,5)P3:
磷脂酰肌醇(PI) →3-磷酸磷脂酰肌醇(PI(4)P) →3，4-二磷酸磷脂酰肌醇(PI(4,5)P2) → 3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇。 [8]
这些磷酸化的脂质被锚定在细胞膜上，并且可以直接结合细胞内包含PH或FYVE结构域的蛋白。比如说，三磷酸形式 (PI(3,4,5)P3) 结合Akt和PDK1，这导致它们在细胞膜附近的积累。 [1][9]
PI3K路径中的脂磷酸酶PTEN(Phosphatase and tensin homolog)会对磷脂酰肌醇(Phosphatidylinositol)进行调控，PTEN会降解PIP3(Phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate)，使PIP3转化为PIP2(Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate)，并且，PTEN的丧失或失活将可能导向恶性肿瘤的产生，因此PTEN对于维持PI3K路径的正常作用有其重要性。[10]
Akt以非活化构象驻留在细胞质中，直到细胞被激活，Akt易位到细胞膜上Akt的PH作用域对于第二信使PI(3,4,5)P3相比其他的磷脂酰肌醇具有更高的亲和力。[11]因此PI3K的活性对于Akt的易位的必要的。 与PI(3,4,5)P3的作用导致了构象改变以及磷酸化位点Thr308对激酶位点和C端的Ser473残基的暴露。PDK1在T308位点的磷酸化导致Akt被部分活化。完全的活化需要S473位点的磷酸化，它是由一系列蛋白，包括PDK2，ILK，[1]mTORC 和 DNA-PK所催化的。[6][12] Ser473磷酸化的调节还没有被完全理解，但是可能也被Thr308磷酸化之后的子磷酸化所影响。刺激之后，PiP3上升，Akt活性通过丝氨酸/苏氨酸磷酸酶的去磷酸化所削弱。[4]
尽管PI3K是Akt活化的主要模式，其他酪氨酸或者丝氨酸/苏氨酸激酶也可以在生长因子、免疫或者DNA损伤的作用下直接激活Akt。它们甚至可以在PI3K活性被抑制的情况下作用。[13] 另有研究显示Akt可以被热休克[14] 或胞内钙浓度的增加所激活。[12][15]
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另见
参考文献
外部链接
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