丙戊酸

丙戊酸
临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）	Convulex、Depakote、Epilim、Stavzor，以及其他
其他名称	2-Propylvaleric acid
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a682412
核准状况	美 FDA: Valproic+acid;
怀孕分级	澳: D ; ;
给药途径	口服给药、静脉注射
ATC码	N03AG01 (WHO) ;
法律规范状态
法律规范	澳：限医生处方（S4）; 加：处方药（℞-only）; 英：处方药（℞-only） (POM); 美：处方药（℞-only）;
药物动力学数据
生物利用度	Rapid absorption
血浆蛋白结合率	80–90%
药物代谢	肝脏—葡萄糖醛酸化（英语：glucuronidation） 30–50%, 线粒体β-氧化（英语：mitochondrial β-oxidation）超过40%
生物半衰期	9–16 小时
排泄途径	尿液（30-50%）
识别信息
	IUPAC命名法 2-propylpentanoic acid; ;
CAS号	99-66-1
PubChem CID	3121;
DrugBank	DB00313 ;
ChemSpider	3009 ;
UNII	614OI1Z5WI;
KEGG	D00399 ;
ChEBI	CHEBI:39867 ;
ChEMBL	ChEMBL109 ;
NIAID ChemDB	057177;
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID6023733 ;
ECHA InfoCard	100.002.525
化学信息
化学式	C8H16O2
摩尔质量	144.211 g/mol
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像;
	SMILES O=可能C(O)C(CCC)CCC;
	InChI InChI=1S/C8H16O2/c1-3-5-7(6-4-2)8(9)10/h7H,3-6H2,1-2H3,(H,9,10) ; Key:NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N ;

丙戊酸（英语：valproic acid，VPA）又称2-丙基戊酸，药物的形式为丙戊酸钠（sodium valproate），原厂商品名 Depakine（帝拔癫、德巴金），为一种治疗癫痫及躁郁症的药物，且可以预防偏头痛^[2]。该药可预防失神性癫痫发作（英语：absence seizure）、部分性癫痫发作（英语：partial seizure），以及全面性癫痫发作（英语：generalized seizure）。丙戊酸可由静脉注射或口服给药，另有长效配方^[2]。

Quick Facts 临床资料, 商品名（英语：Drug nomenclature） ...

Close

常见副作用包含恶心、呕吐、嗜睡，及口干。严重副作用则包含肝脏问题，因此建议常规进行肝功能检查。其他严重风险因子包含胰腺炎和增加自杀风险，但因人而异。目前已知妊娠期间用药对胎儿发育有严重威胁，因此孕妇不建议使用此药治疗偏头痛。目前该药物的药理机转尚不明朗^[2]。

丙戊酸于1881年首次合成，并于1962年上市做为医疗用途^[3]。该药列名世界卫生组织基本药物标准清单之中，为基础公卫体系必备药物之一^[4]。该药物为学名药^[2]，在开发中国家每日剂量批发价约为0.14至1.52美元^[5]，在美国同样剂量约0.90美金^[2]。

药理

药效学

尽管丙戊酸钠的作用机理还没有被充分的了解,^[6] 一般来说, 它的抗惊厥作用被归因于对钠离子通道的封锁和提高脑内γ-氨基丁酸 (GABA）的水平。^[6] 丙戊酸钠的GABA能作用也被认为对它的抗躁狂性质有贡献。^[6] 在动物体内, 丙戊酸钠能提高大脑和小脑中抑制性神经递质GABA的水平, 很可能通过抑制GABA降解酶, 如GABA转氨酶（英语：GABA transaminase）, 琥珀酸半醛脱氢酶（英语：succinate-semialdehyde dehydrogenase）和通过抑制神经细胞对GABA的再摄取而实现。^[6]

通过Kv7.2通道（英语：KvLQT2）和AKAP5（英语：AKAP5）对神经递质引导的神经细胞过度兴奋的预防也可能对它的作用机理有贡献。^[7] 此外, 它已被证明可以防止癫痫发作引起的phosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3)的减少，这也是一个可能的治疗机理。^[8]

丙戊酸也具有组织蛋白去乙酰酶抑制剂效应。对组蛋白脱乙酰酶的抑制,通过促进更多的转录活性染色质结构, 可能呈现出丙戊酸的许多神经保护效应的表观遗传机理。调节这些作用的中间分子包括VEGF、BDNF和GDNF。^[9]^[10]

对内分泌的影响

丙戊酸钠已被发现是一种雄激素受体和孕酮受体的拮抗剂，因此它也是一种非类固醇雄性激素拮抗剂和抗孕激素，但浓度远低于具有治疗效果的水平。^[11]此外，丙戊酸钠也被归类为一种强效的芳香化酶抑制剂, 并具有抑制雌激素浓度的能力。^[12] 这些作用很可能和在丙戊酸治疗中观察到的生殖内分泌失调有关。^[11]^[12]

丙戊酸钠已被发现会通过对组蛋白脱乙酰酶的抑制直接刺激生殖腺的雄激素的生物合成且和女性的高雄激素血症以及男性体内雄烯二酮水平的升高有关。^[13]^[14] 高比例的多囊卵巢综合症和月经失调已经在接受丙戊酸钠治疗的女性中观察到。^[14]

过量

过量丙戊酸会导致嗜睡、震颤、昏迷、呼吸抑制、晕厥、癫痫发作、代谢性酸中毒（英语：Metabolic acidosis）以及死亡。^[7]和其他较旧的抗癫痫药苯妥英和卡马西平相比被认为有更低的毒性。^[3]通常情况下，在治疗期间，血液丙戊酸浓度范围为20–100 mg/L，但在急性中毒后可能会达到150–1500 mg/L。^[8]

所有过量的患者应接受对症治疗。严重中毒时血液透析或血液灌流可有效的帮助药物从体内清除，补充左旋肉碱对高血氨症（英语：Hyperammonemia）可能有帮助，^[15]对于高危患者可做预防性用药。^[9]

成药名称

商标名称及制造药厂如下所示：

Convulex (G.L. Pharma GmbH 奥地利)
Depakene (美国亚培美国 & 加拿大)
Depakine (赛诺菲－安万特法国)
Depakine (Sanofi Synthelabo 罗马尼亚)
Deprakine (赛诺菲－安万特芬兰)
Encorate (Sun Pharmaceuticals 印度)
Epival (美国亚培美国 & 加拿大)
Epilim (Sanofi Synthelabo 澳大利亚)
Stavzor (Noven Pharmaceuticals Inc.)
Valcote (美国雅培阿根廷)
帝拔颠 (赛诺菲温莎台湾)
德巴金 (赛诺菲中国大陆)

参考文献

[1]
Depakene, Stavzor (valproic acid) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. [2014-02-13]. （原始内容存档于2014-02-21）.
[2]
Valproic Acid. The American Society of Health-System Pharmacists. [2015-10-23]. （原始内容存档于2015-09-05）.
[3]
Scott, D.F. The history of epileptic therapy : an account of how medication was developed 1. publ. Carnforth u.a.: Parthenon Publ. Group. 1993: 131 [2016-05-09]. ISBN 9781850703914. （原始内容存档于2016-03-05）.
[4]
WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [2016-12-08]. （原始内容存档 (PDF)于2016-12-13）.
[5]
Sodium Valproate. International Drug Price Indicator Guide.^{[永久失效链接]}
^ ^6.0 ^6.1 ^6.2 ^6.3 引用错误：没有为名为TGA的参考文献提供内容
[7]
Kay, Hee Yeon; Greene, Derek L.; Kang, Seungwoo; Kosenko, Anastasia; Hoshi, Naoto. M-current preservation contributes to anticonvulsant effects of valproic acid. The Journal of Clinical Investigation. 2015-10-01, 125 (10): 3904–3914. ISSN 0021-9738. PMC 4607138 . PMID 26348896. doi:10.1172/JCI79727.
[8]
Chang P, Walker MC, Williams RS. Seizure-induced reduction in PIP3 levels contributes to seizure-activity and is rescued by valproic acid. Neurobiol. Dis. 2014, 62: 296–306. PMC 3898270 . PMID 24148856. doi:10.1016/j.nbd.2013.10.017.
[9]
Kostrouchová M, Kostrouch Z, Kostrouchová M. Valproic acid, a molecular lead to multiple regulatory pathways (PDF). Folia Biol. (Praha). 2007, 53 (2): 37–49 [2014-02-13]. PMID 17448293. （原始内容存档 (PDF)于2014-02-21）.
[10]
Chiu CT, Wang Z, Hunsberger JG, Chuang DM. Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder. Pharmacol. Rev. 2013, 65 (1): 105–142. PMC 3565922 . PMID 23300133. doi:10.1124/pr.111.005512.
[11]
Death AK, McGrath KC, Handelsman DJ. Valproate is an anti-androgen and anti-progestin (PDF). Steroids. 2005, 70 (14): 946–53 [2020-12-22]. PMID 16165177. S2CID 25958985. doi:10.1016/j.steroids.2005.07.003. hdl:10453/16875. （原始内容存档 (PDF)于2021-08-27）.
[12]
Wyllie E, Cascino GD, Gidal BE, Goodkin HP. Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. 17 February 2012: 288–. ISBN 978-1-4511-5348-4. （原始内容存档于6 June 2014）.
[13]
Uchida, Hiroshi; Maruyama, Tetsuo; Arase, Toru; Ono, Masanori; Nagashima, Takashi; Masuda, Hirotaka; Asada, Hironori; Yoshimura, Yasunori. Histone acetylation in reproductive organs: Significance of histone deacetylase inhibitors in gene transcription. Reproductive Medicine and Biology. 2005, 4 (2): 115–122. ISSN 1445-5781. PMC 5891791 . PMID 29662388. doi:10.1111/j.1447-0578.2005.00101.x.
[14]
Isojärvi, Jouko I T; Taubøll, Erik; Herzog, Andrew G. Effect of Antiepileptic Drugs on Reproductive Endocrine Function in Individuals with Epilepsy. CNS Drugs. 2005, 19 (3): 207–223. ISSN 1172-7047. PMID 15740176. S2CID 9893959. doi:10.2165/00023210-200519030-00003.
[15]
Mock, Christie M.; Schwetschenau, Kristen H. Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy. American Journal of Health-System Pharmacy. 2012-01-01, 69 (1). ISSN 1079-2082. doi:10.2146/ajhp110049 （英语）.

延伸阅读

T. R. Henry, "The History of Valproate in Clinical Neuroscience." Psychopharmacology bulletin (2003) 37 (Suppl 2):5-16 (More details on history)
Chateauvieux, S. B.; Morceau, F.; Dicato, M.; Diederich, M. (2010). "Molecular and Therapeutic Potential and Toxicity of Valproic Acid"[1]（页面存档备份，存于互联网档案馆）(PDF). Journal of Biomedicine and Biotechnology 2010: 1. doi:10.1155/2010/479364. PMC 2926634. PMID 20798865. edit
Monti, B.; Polazzi, E.; Contestabile, A. (2009). "Biochemical, molecular and epigenetic mechanisms of valproic acid neuroprotection"[2]（页面存档备份，存于互联网档案馆）(PDF). Current molecular pharmacology 2 (1): 95–109. PMID 20021450. edit

外部链接

[MSR-1] [1]
Depakene, Stavzor (valproic acid) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more. Medscape Reference. WebMD. [2014-02-13]. （原始内容存档于2014-02-21）.

[AHFS2015-2] [2]
Valproic Acid. The American Society of Health-System Pharmacists. [2015-10-23]. （原始内容存档于2015-09-05）.

[:0-3] [3]
Scott, D.F. The history of epileptic therapy : an account of how medication was developed 1. publ. Carnforth u.a.: Parthenon Publ. Group. 1993: 131 [2016-05-09]. ISBN 9781850703914. （原始内容存档于2016-03-05）.

[WHO19th-4] [4]
WHO Model List of Essential Medicines (19th List) (PDF). World Health Organization. April 2015 [2016-12-08]. （原始内容存档 (PDF)于2016-12-13）.

[ERC2014-5] [5]
Sodium Valproate. International Drug Price Indicator Guide.^{[永久失效链接]}

[TGA-6] 6.0 ^6.1 ^6.2 ^6.3 引用错误：没有为名为TGA的参考文献提供内容

[:1-7] [7]
Kay, Hee Yeon; Greene, Derek L.; Kang, Seungwoo; Kosenko, Anastasia; Hoshi, Naoto. M-current preservation contributes to anticonvulsant effects of valproic acid. The Journal of Clinical Investigation. 2015-10-01, 125 (10): 3904–3914. ISSN 0021-9738. PMC 4607138 . PMID 26348896. doi:10.1172/JCI79727.

[:2-8] [8]
Chang P, Walker MC, Williams RS. Seizure-induced reduction in PIP3 levels contributes to seizure-activity and is rescued by valproic acid. Neurobiol. Dis. 2014, 62: 296–306. PMC 3898270 . PMID 24148856. doi:10.1016/j.nbd.2013.10.017.

[:3-9] [9]
Kostrouchová M, Kostrouch Z, Kostrouchová M. Valproic acid, a molecular lead to multiple regulatory pathways (PDF). Folia Biol. (Praha). 2007, 53 (2): 37–49 [2014-02-13]. PMID 17448293. （原始内容存档 (PDF)于2014-02-21）.

[Therapeutic_potential_of_mood_stabi-10] [10]
Chiu CT, Wang Z, Hunsberger JG, Chuang DM. Therapeutic potential of mood stabilizers lithium and valproic acid: beyond bipolar disorder. Pharmacol. Rev. 2013, 65 (1): 105–142. PMC 3565922 . PMID 23300133. doi:10.1124/pr.111.005512.

[pmid16165177-11] [11]
Death AK, McGrath KC, Handelsman DJ. Valproate is an anti-androgen and anti-progestin (PDF). Steroids. 2005, 70 (14): 946–53 [2020-12-22]. PMID 16165177. S2CID 25958985. doi:10.1016/j.steroids.2005.07.003. hdl:10453/16875. （原始内容存档 (PDF)于2021-08-27）.

[WyllieCascino2012-12] [12]
Wyllie E, Cascino GD, Gidal BE, Goodkin HP. Wyllie's Treatment of Epilepsy: Principles and Practice. Lippincott Williams & Wilkins. 17 February 2012: 288–. ISBN 978-1-4511-5348-4. （原始内容存档于6 June 2014）.

[UchidaMaruyama2005-13] [13]
Uchida, Hiroshi; Maruyama, Tetsuo; Arase, Toru; Ono, Masanori; Nagashima, Takashi; Masuda, Hirotaka; Asada, Hironori; Yoshimura, Yasunori. Histone acetylation in reproductive organs: Significance of histone deacetylase inhibitors in gene transcription. Reproductive Medicine and Biology. 2005, 4 (2): 115–122. ISSN 1445-5781. PMC 5891791 . PMID 29662388. doi:10.1111/j.1447-0578.2005.00101.x.

[IsojärviTaubøll2005-14] [14]
Isojärvi, Jouko I T; Taubøll, Erik; Herzog, Andrew G. Effect of Antiepileptic Drugs on Reproductive Endocrine Function in Individuals with Epilepsy. CNS Drugs. 2005, 19 (3): 207–223. ISSN 1172-7047. PMID 15740176. S2CID 9893959. doi:10.2165/00023210-200519030-00003.

[15] [15]
Mock, Christie M.; Schwetschenau, Kristen H. Levocarnitine for valproic-acid-induced hyperammonemic encephalopathy. American Journal of Health-System Pharmacy. 2012-01-01, 69 (1). ISSN 1079-2082. doi:10.2146/ajhp110049 （英语）.

[2]

[1]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]