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乙醇药理学
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乙醇药理学[1]（pharmacology of ethanol）涉及两方面：药效学（它如何影响身体）和药动学（身体如何处理它）。在体内，乙醇主要影响中枢神经系统，起到中枢抑制剂的作用，使人镇静、放松和减轻焦虑。乙醇完整的机制仍为一研究领域，但乙醇已被证明会影响配体门控离子通道，特别是γ-氨基丁酸A型受体（GABAA受体）。
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药理
研究证明乙醇的确切作用机制难以捉摸，仍未完全受到了解。[2][3]在很大程度上是由于酒精独特的生化特性，要识别乙醇的分子生物学靶点会异常困难。具体来说，乙醇是种分子量非常低的化合物，其作用效力非常低，仅在非常高（毫摩尔每公升(mM)）浓度下才会产生影响。由于这些原因，酒精与大多数药物不同，目前还不可能采用传统的生化技术来直接评估乙醇与受体或离子通道的结合。[3][4]相反的，研究人员不得不依靠功能研究来阐明乙醇的作用。[3]此外，虽然已经确定乙醇是调节离子通道以介导其作用，[5]离子通道是复杂的蛋白质，它们的相互作用和功能因不同的蛋白质亚基组成和保留细胞信号（例如信号脂类）的调节而变得复杂。[2][3]
在过去几十年里，理解乙醇的药效学方面获得很大进展。[6][3]虽然目前还没有确定和清楚分辨乙醇的结合位点，但乙醇似乎是影响离子通道，尤其是配体门控离子通道，来介导其对中枢神经系统的作用。[2][6][5]功能分析发现，乙醇可增强或抑制多种离子通道的活性，包括GABAA受体、离子型谷氨酸AMPA受体、红藻氨酸受体、和N-甲基-D-天门冬胺酸受体（NMDA受体）、甘氨酸受体、[7]烟碱型乙酰胆碱受体、[8]5-HT3受体、电压门控钙通道、BK通道等，[5][9][10]然而许多这些作用仅在非常高的浓度下才会发生，在使用休闲剂量乙醇的时候可能没有药理学意义，目前尚不清楚在乙醇的影响上，个别的作用如何或会达到何种程度。[3]乙醇长期以来，在任何情况下一直表现出与GABAA受体的正变构调节剂（如苯二氮䓬类药物、巴比妥类药物、和各种全身麻醉剂）的作用相似。事实上，功能测定发现乙醇可增强GABAA介导的电流。因此乙醇主要作用机制，在理论上，同时被广泛认为是GABAA受体正变构调节剂。[2][3]但乙醇对其他离子通道的不同作用，或许，也确实非常可能是有其影响。[6][3]
最近有项研究显示，有种非天然脂类磷脂酰乙醇(PEth)的积累与脂类门控离子通道上的PIP2激动剂竞争位点。[11]这提出一种新的间接机制，并表明代谢物，而不是乙醇本身，可以影响乙醇中毒的主要靶点。目前已知乙醇的许多主要靶点（包括GABAA受体）是与PIP2结合。[12]但需要对PEth在每个主要靶点的作用做研究。
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饮酒的强化作用是由过氧化氢酶和其他氧化酶（如大脑中的细胞色素P-4502E1）产生的乙醛所介导。[13]虽然乙醛与乙醇的一些不利和毒性作用有关，但它似乎在中脑边缘通路（奖赏途径）多巴胺系统的激活中有核心的作用。[14]
乙醇具有的奖励和增强（即成瘾）特性是通过其对中脑边缘通路（奖励）中的多巴胺神经元介导的影响，通路把腹侧被盖区连接到伏隔核(NAcc)。[15][16]乙醇的主要作用之一是对NMDA受体的变构抑制和GABAA受体的促进（例如，通过受体的变构调节增强GABAA受体介导的氯化物通量）。在高剂量时也会抑制神经元中的大多数配体门控离子通道和电压门控离子通道。[17]
娱乐性摄入乙醇的浓度通常在1到50毫莫耳/升（mM）的范围内。[19][2]非常低浓度（如1到2mM）的乙醇，除非是对酒精非常敏感的人，否则会没有或是检测不出影响。社交饮酒时会摄入略高于5到10mM的水准，会产生可测量到的影响，包括视力变化、焦虑降低、和适度的行为抑制解除。当在15到20mM水准时会导致某种程度的镇静和运动不协调，此时不适合驾驶机动车辆。[19]在美国，合法驾驶的最高血液酒精浓度约为17至22mM。[20][21]到休闲乙醇浓度上限的20至50mM的范围时，中枢神经系统受到的抑制更为明显，展现出的有完全醉酒、深度镇静、健忘症、呕吐、催眠状态、最后是失去知觉。[19][20]正常人通常不会摄入超过50mM的水准，因此通常不会有生理的问题；但对于乙醇有高度耐受性的酗酒者，他们摄取乙醇的浓度会达到50到100mM的程度。高于100mM浓度，尤其是在100到200mM之间，除非是酗酒者，对其他的人会有致命的效果。[19]
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根据报告，乙醇在不同浓度时做功能测定时，会有以下作用：[4]
- GABAA受体正变构调节剂（主要是含有GABRD的受体）[17]
- NMDA受体负变构调节剂[10][17]
- Decreased levels of Nitric Oxide in brain medulla[22]
- 脑延髓中一氧化氮水准降低[22]
- 继发于其他作用，中脑边缘通路中多巴胺和内源性鸦片类药物的水准升高[14][17]
- AMPA受体负变构调节剂[10]
- 红藻氨酸受体负变构调节剂[10]
- 甘氨酸受体正变构调节剂 [7]
- 血清素受体正变构调节剂 [7]
- 内源性鸦片类受体正变构调节剂[10]
- 蕈毒碱型乙酰胆碱受体正变构调节剂。
- 烟碱型乙酰胆碱受体正变构调节剂[8][23]
- 5-HT3受体正变构调节剂
- 甘氨酸再摄取抑制剂[24]
- 腺苷再摄取抑制剂[25]
- 多巴胺再摄取抑制剂
- L-型钙通道阻滞剂
- GIRK通道开放剂
乙醇对配体门控离子通道的一些作用, 特别是烟碱乙酰胆碱受体和甘氨酸受体，是根据剂量而定，乙醇的浓度导致增强或是抑制。[4]这似乎是因为乙醇对这些通道的影响是正负变构调节作用加总后而得。[4]
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乙醇的摄取方式可透过口服、透过呼吸系统吸入、直肠吸收、或是注射（例如静脉注射）来达成，[26][27]但通常是用口服方式。口服乙醇的生物利用度约为80%，或是更高。[28][29]在禁食的志愿者中，血液酒精浓度与乙醇摄取剂量呈正比率增加。[27]血液酒精浓度可透过摄入数量除以个体体重（扣除水分稀释的因素）来做估计[26]通常在饮者摄入30至90分钟内达到循环峰值水水准，平均的时间为45至60分钟。[26][28]
消化道中的食物，及胃是影响乙醇吸收最重要的因素。[26][27]空肚吸收乙醇比饱肚快得多。食物有延迟吸收乙醇效果，无论是在酒前、同时、还是酒后才进食，效果相似。[26]食物的类型，无论是脂肪、碳水化合物、还是蛋白质，也无关紧要。[27]食物不仅会减慢乙醇的吸收，还会降低乙醇的生物利用度，而把循环浓度降低。[26]有研究发现，前一晚禁食的人摄入酒精后仅半小时就会达到循环峰值水准。[26]
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乙醇经摄入后会迅速分布到全身。[28]最快达到的是有最大血液供应的组织。[26]所以乙醇主要是影响到大脑、肝脏, 和肾脏。[28]其他血液供应较低的组织（例如如骨骼）需要更多的时间来分布乙醇。[26]乙醇通过简单的被动运输过程，很容易穿过生物膜和血脑屏障。[28][27]乙醇的分布体积约每公斤0.55升。它的血浆蛋白结合性很弱或根本不结合。[28][29]
乙醇在体内主要通过胃和小肠吸收再入肝脏进行代谢，主要靠醇脱氢酶[30]（ADH）、醛脱氢酶[31]（ALDH）、微粒体乙醇氧化酶系（包括细胞色素P450 2E1酶[32]）的参与下进行。个体酒精代谢的差异也是由于这些酶的基因多态性所致。其中，ADH1B 和 ALDH2 分别是 ADH 和 ALDH 的2个重要亚型。ADH1B和ALDH2 基因多态性与多种疾病（消化系统疾病、神经退行性变及代谢性疾病等）相关[33][34]。
大约90%的乙醇在肝脏代谢。被摄取至肝脏的乙醇大部分被肝细胞液中的ADH催化脱氧而成乙醛[26][35]，ALDH的主要作用则是将有毒的乙醛氧化为无毒的乙酸盐，后者进入三羧酸循环（TCA cycle）后，最终代谢成为二氧化碳和水而排出体外[26]。
乙酸盐还与辅酶A结合形成乙酰辅酶A，而参与代谢途径。醇脱氢酶和醛脱氢酶在肝脏中的浓度最高，但在全身广泛分布，醇脱氢酶也会存在胃和小肠之中[28]。除醇脱氢酶之外, 微粒体乙醇氧化酶系（MEOS）[36]，特别是由细胞色素P450 2E氧化酶 CYP2E1 所介导，是乙醇代谢的另一个重要途径。CYP2E1是乙醇酵素诱导物，虽然醇脱氢酶会处理急性或低浓度乙醇，但MEOS在较高浓度或重复/长期使用乙醇时则占主导地位[26][35]。少量乙醇转化形成乙基葡萄糖醛酸和硫酸乙酯[28]。也可能另有代谢途径在典型浓度时会代谢多达25到35%的乙醇[29]。
乙醇主要代谢成二氧化碳和水，从体内排出，[26]约5到10%乙醇会在尿、呼吸和汗液中以原始形态排除。摄入酒精后在96小时（3至5天）之内仍可在尿液中检测到乙醇或其代谢物的痕迹。[28]
参考来源
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