免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂是治疗癌症的免疫治疗。免疫检查点是免疫系统的关键调节因子，受到刺激时，会抑制对刺激物的免疫反应。有些恶性肿瘤会刺激免疫检查点，以保护自己免受身体免疫系统的攻击。免疫检查点治疗的原理是阻断这些抑制性检查点，以恢复免疫系统的功能。^[1]第一种免疫检查点抑制剂是伊匹木单抗（ipilimumab） ，阻断CTLA4，于2011年在美国获得核准。^[2]

目前已获批准的检查点抑制剂针对 CTLA4、PD-1 和 PD-L1 等标的。PD-1 是跨越细胞膜的程序性细胞死亡蛋白 1 (也称为 PDCD1 和 CD279），其配体为 PD-L1 (PD-1 ligand 1，或 CD274）。PD-L1 的功能之一是调节 T 细胞活性 。细胞表面的 PD-L1 与免疫细胞表面的 PD-1 结合后会抑制免疫细胞的活性。^[3][4] 研究发现癌症可能导致细胞表面 PD-L1 增加表现，抑制原本可能攻击肿瘤的 T 细胞。使用抗体与 PD-1 或 PD-L1结合，可阻断两者相互作用，而可使 T 细胞攻击肿瘤^[5]。

詹姆斯·P·艾利森和本庶佑在基础研究的发现引导了后来发展出免疫检查点抑制治疗，两人于 2018年获得唐奖生技医药奖和诺贝尔生理学或医学奖。 ^{[6] [7]}

类型

已获批准的免疫检查点抑制剂

药物	商品名	营销权	作用处	核准	适应症（2023年5月） [8]
伊匹单抗	Yervoy	必治妥施贵宝	CTLA-4	2011	转移性黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、食管鳞状细胞癌（与Nivolumab联用） [9]
曲美木单抗	Imjudo	阿斯利康	CTLA-4	2022	肝细胞癌（与度伐利尤单抗并用）、 [10]非小细胞肺癌（与度伐利尤单抗和铂类化疗联用） [11]
纳武单抗	Opdivo	必治妥施贵宝（北美） + 小野制药（其他国家）	PD-1	2014	转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、小细胞肺癌、食管癌、恶性胸膜间皮瘤、胃癌（或胃食管连接处癌）
帕博利珠单抗	Keytruda	默克夏普公司	PD-1	2014	转移性黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌、胃癌、宫颈癌、肝细胞癌、默克尔细胞癌、肾细胞癌、小细胞肺癌、食道癌、子宫内膜癌、鳞状细胞癌、胆道癌
阿特珠单抗	Tecentriq	基因泰克/罗氏	PD-L1	2016	膀胱癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌、转移性黑色素瘤
阿维鲁单抗	Bavencio	默克公司和辉瑞公司	PD-L1	2017	默克尔细胞癌、尿路上皮癌、肾细胞癌
度伐鲁单抗	Imfinzi	Medimmune/阿斯特捷利康	PD-L1	2017	非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胆道癌
西米普利单抗	Libtayo	再生元	PD-1	2018	鳞状细胞癌、基底细胞癌、非小细胞肺癌
达司他利单抗	Jemperli	Tesaro	PD-1	2021	子宫内膜癌
瑞拉特利单抗 纳武单抗	Opdualag	必治妥施贵宝	LAG-3和PD-1	2022	12 岁或以上，罹患未曾接受治疗但以无法手术切除的黑色素瘤，或是已发生转移的黑色素瘤的病人

细胞表面的免疫检查点抑制剂

CTLA-4 抑制剂

首先获得美国食品药物管理局（FDA）批准的免疫检查点抗体，是2011年核准用于治疗黑色素瘤的伊匹木单抗（ipilimumab）^[12] ，其作用为阻断CTLA-4，临床试验显示，抗 CTLA-4的治疗对肺癌或胰脏癌病人有某程度的效果，尤其是并用其他药物时。^[13][14]

然而阻断免疫检查点治疗（尤其是作用于 CTLA-4 的抗体）或以其他治疗并用免疫检查点阻断抗体治疗时，发生免疫相关不良事件的风险颇高，包括皮肤、胃肠道、内分泌或肝脏方面的自体免疫反应^[15]。这可能是因为当抗 CTLA-4 抗体经由注射由血流给药时，所造成的 T 细胞活化性过为广泛。

在膀胱癌小鼠模型的研究显示，在肿瘤局部注射低剂量抗 CTLA-4 抗体所产生的肿瘤抑制效果，与经血液给予抗体的效果相同，且局部注射后循环中的抗体浓度较低，显示局部注射抗 CTLA-4 疗法有可能减少不良事件的发生^[16]。

PD-1 抑制剂

纳武利尤单抗（nivolumab，商品名 Opdivo，由必治妥施贵宝开发））为针对PD-1的 IgG4抗体，初步临床试验结果发表于2010年^[17]，于2014年获得核准，目前获准用于治疗黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌和霍奇金淋巴瘤^[18]。

• 帕博利珠单抗（pembrolizumab，商品名 Keytruda，由默克生产）于 2014 年获得 FDA 批准，是在美国获得许可的第二个检查点抑制剂^[19]，现已获准用于治疗黑色素瘤和肺癌^[18]。
• Spartalizumab (PDR001) 由诺华开发中，目标用于治疗实体肿瘤和淋巴瘤^[20][21][22]。

PD-L1 抑制剂

主条目：PD-L1 抑制剂

PD-L1 抑制剂阿替利珠单抗（atezolizumab）在 2016 年 5 月获准用于治疗膀胱癌^[23]。

LAG-3 抑制剂

Relatlimab 阻断免疫细胞上称为 LAG-3 的蛋白质。2022 年，FDA 批准了并用 relatlimab 和纳武利尤单抗的组合（商品名 Opdualag），用于治疗 12 岁以上患有未曾经治疗且无法手术切除，或已发生转移的黑色素瘤患者。^[24]