戈舍瑞林

戈舍瑞林（INN：goserelin），商品名诺雷德（Zoladex）^[1]，是一种性激素（睾酮和雌二醇）合成抑制剂 ，通过抑制脑垂体合成促黄体生成素，来降低血清中睾酮（男）或雌二醇（女）含量^[1]，被用于治疗乳腺癌和前列腺癌^[2][3][4]。其为促性腺激素释放激素激动剂（英语：GnRH agonist）（GnRH-a），可作为植入剂使用^[5]，亦可进行皮下注射^[6]。

戈舍瑞林

临床资料
商品名（英语：Drug nomenclature）	诺雷得（Zoladex），等
其他名称	果丝瑞宁、高舍瑞林
AHFS/Drugs.com	Monograph
MedlinePlus	a601002
给药途径	植入、注射
药物类别	促性腺激素释放激素类似物（英语：GnRH analogue）; 促性腺激素释放激素激动剂（英语：GnRH agonist）; 抗促性腺激素剂（英语：Antigonadotropin）
ATC码	L02AE03 (WHO)
法律规范状态
法律规范	处方药（℞-only）
药物动力学数据
血浆蛋白结合率	27.3%
生物半衰期	4–5小时
识别信息
IUPAC命名法 N-(21-((1H-indol-3-yl)methyl)-1,1-diamino-12-(tert-butoxymethyl)-6-(2-(2-carbamoylhydrazinecarbonyl)cyclopentanecarbonyl)-15-(4-hydroxybenzyl)-18-(hydroxymethyl)-25-(1H-imidazol-5-yl)-9-isobutyl-8,11,14,17,20,23-hexaoxo-2,7,10,13,16,19,22-heptaazapentacos-1-en-24-yl)-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide
CAS号	65807-02-5  Y
PubChem CID	5311128
IUPHAR/BPS	3879
DrugBank	DB00014 Y
ChemSpider	4470656 Y
UNII	0F65R8P09N
KEGG	D04405 Y
ChEBI	CHEBI:5523 N
ChEMBL	ChEMBL1201247 N
CompTox Dashboard（英语：CompTox Chemicals Dashboard） (EPA)	DTXSID7048297
ECHA InfoCard	100.212.024
化学信息
化学式	C59H84N18O14
摩尔质量	1,269.43 g·mol−1
3D模型（JSmol（英语：JSmol））	交互式图像
SMILES CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)NC(=O)[C@H](Cc1cnc[nH]1)NC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NNC(N)=O
InChI InChI=1S/C59H84N18O14/c1-31(2)22-40(49(82)68-39(12-8-20-64-57(60)61)56(89)77-21-9-13-46(77)55(88)75-76-58(62)90)69-54(87)45(29-91-59(3,4)5)74-50(83)41(23-32-14-16-35(79)17-15-32)70-53(86)44(28-78)73-51(84)42(24-33-26-65-37-11-7-6-10-36(33)37)71-52(85)43(25-34-27-63-30-66-34)72-48(81)38-18-19-47(80)67-38/h6-7,10-11,14-17,26-27,30-31,38-46,65,78-79H,8-9,12-13,18-25,28-29H2,1-5H3,(H,63,66)(H,67,80)(H,68,82)(H,69,87)(H,70,86)(H,71,85)(H,72,81)(H,73,84)(H,74,83)(H,75,88)(H4,60,61,64)(H3,62,76,90)/t38-,39-,40-,41-,42-,43-,44-,45+,46-/m0/s1 Y Key:BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Y

戈舍瑞林由阿斯利康于1976年申请专利，并于1987年获准。随后多国也相继获批^[3]，现如今已被世卫组织列入《世界卫生组织基本药物标准清单》^[7]。

化学结构

在药物上，常以醋酸盐形式给药，即醋酸戈舍瑞林（英语：goserelin acetate）。但对于戈舍瑞林本身，是一种由十个氨基酸构成的多肽^[1]，为天然促性腺激素释放激素（GnRH）通过修饰第6和第10个氨基酸得到，由此提高其稳定性和活性^[8]，两者氨基酸序列区别如下^[1][9]：

戈舍瑞林：简写[D-Ser(tBu)⁶, azGly¹⁰]GnRH

pyroGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-D-Ser(tBu)6-Leu7-Arg8-Pro9-azGly10-NH2
焦谷氨酸（英语：Pyroglutamic acid）1-组氨酸2-色氨酸3-丝氨酸4-酪氨酸5-D-叔丁基色氨酸6-亮氨酸7-精氨酸8-脯氨酸9-氮杂甘氨酸10-NH2

促性腺激素释放激素：

pyroGlu1-His2-Trp3-Ser4-Tyr5-Gly6-Leu7-Arg8-Pro9-Gly10-NH2
焦谷氨酸1-组氨酸2-色氨酸3-丝氨酸4-酪氨酸5-甘氨酸6-亮氨酸7-精氨酸8-脯氨酸9-甘氨酸10-NH2

用途

10.8mg规格的戈舍瑞林植入体针头

戈舍瑞林用于治疗激素敏感型乳腺癌（绝经前和绝经期妇女）和前列腺癌，以及子宫内膜异位症、子宫肌瘤和子宫内膜薄等良性妇科疾病。此外，戈舍瑞林还用于辅助生殖和治疗性早熟。其还可能用于治疗男转女的变性者。^[4][6][10]

副作用

使用戈舍瑞林后，男性患者出现潮红和性欲减退、勃起障碍，偶见乳房肿胀和触痛；对于前列腺癌症患者初期可能有骨痛暂时性加重，极个别地还会出现尿道梗阻和脊髓压迫^[1]。尽管勃起障碍可通过服用伐地那非、西地那非等药物克服，但不能根治性欲减退。此外，戈舍瑞林引起男性乳腺发育概率为1-5%。^[11]

女性患者会出现潮红、多汗及性欲下降、头痛、抑郁、阴道干燥及乳房大小的变化。乳腺癌患者治疗初期可能有症状加剧；子宫肌瘤患者可见肌瘤退行性变性；治疗初期罕有乳腺癌骨转移患者发展为高钙血症^[1]。据报道，女性会出现短期记忆障碍症状，在某些情况下可能很严重，不过一旦停止治疗这种影响就会逐渐消失^[12][13]。

药理学

戈舍瑞林作为一种促性腺激素释放激素（GnRH）的合成类似物，通过注射给药生物利用度几乎达到完全。戈舍瑞林与蛋白质结合较差，肾功能正常情况下，血清清除半衰期为2-4小时，肾功能不全者这一值则会延长。在肝功能受损者内药代动力学没有显著变化。在给药后血清约2小时内达到峰值浓度。^[14]

进入人体后会迅速与脑垂体中的GnRH受体结合，和其他GnRH激动剂一样，初期会导致黄体生成素增加、从而引起睾酮（男性）或雌二醇（女性）激素暂时性增加。这种初期症状可以通过联合比卡鲁胺等雄激素受体激动剂进行治疗。最终约2至3周后，由于受体下调产生的黄体生成素大幅下降，相应的性激素会降低至去势的水平^[1][14]。