藥物設計
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藥物設計(英語:Drug design),常稱理性藥物設計(Rational drug design),是根據生物靶點(Biological target)的現有知識尋找與發現新型藥物的過程[1]。最常見的藥物類型如有機小分子藥物,可激活或抑制蛋白質等生物分子功能,進而為患者在治療中獲益。藥物設計可狹義地定義為藥物分子設計,這些藥物分子的形狀和原子所帶電荷與生物分子靶標存在互補關係,即「鎖鑰模型」(Lock and key model),因此藥物分子會與生物靶標存在結合力。使用電腦分子建構技術進行藥物設計可稱為計算機輔助藥物設計(Computer-aided drug design,CADD)。根據對於生物目標的化學結構來進行設計,稱為結構藥物設計(Structure-based drug design)[2]。除了小分子之外,現今包括多肽與單克隆抗體治療在內的眾多生物治療方式,在製藥領域變得越發重要。與此同時,各種提高藥物親和力、選擇性和穩定性的算法在基於蛋白質治療的領域中也持續發展[3]。
「藥物設計」的表述在某種意義上並不準確。更準確應是配體設計,即設計某分子使其與目標靶標緊密結合[4]。儘管現有技術對於預測結合親和力相當成功,但在配體分子成為安全有效的藥物之前須對該分子的眾多成藥因素進行優化,如:生物利用度、代謝半衰期、藥物副作用等,然而以上特性基於現有技術通常難以預測。由於藥物設計的高失敗率,尤其在藥物開發的臨床階段存在高失敗率(尤其在臨床II期[5]),在藥物設計過程的早期,藥物化學家通常將更多精力集中在選擇出更優的候選藥物上。這些候選藥物的物理化學性質會基於避免藥物不良反應進行考量,從而提高候選藥物推向獲批上市的可能性[6]。此外,藥物體外實驗與計算輔助設計相輔相成,越來越多地用於早期藥物發現階段,以挑選出更優ADME(吸收、分佈、代謝和排泄)性質和毒理學性質的化合物[7]。