多項式插值問題就是取找到一個多項式 
 對給定的數據點 
 滿足 
. 這個問題可以在之後以范德蒙德矩陣為工具, 用線性代數的語言改述. 通過矩陣乘法
, 
 可以計算 
 在點 
處的值, 其中 
 是係數向量, 而 
 是值的向量 (都寫作列向量的形式):
若 
 且 
 互異, 則 
 是行列式不為零的方塊矩陣, 也就是可逆矩陣. 由此, 對給定的 
 和 
, 可以通過求解方程 
 來得到其係數
 以求出所需的 
:[4] 
. 
 此時, 從係數到多項式的值是以
表示的線性雙射(一一映射), 並且此插值問題有唯一解. 這個結果叫做唯一性定理, 是多項式環上的中國剩餘定理的特例.
在統計學中, 方程 
 表示範德蒙德矩陣是多項式回歸的設計矩陣.
在數值分析中, 可以樸素地使用高斯消元法作為一個算法來求解 
, 其時間複雜度為 
. 利用范德蒙德矩陣的結構, 可利用牛頓差商插值法[5](或拉格朗日插值法[6][7])以 
 的複雜度求解這個方程, 同時也給出了 
 的LU分解. 即使 
 是病態的, 這個求解算法也可以得到極其精確的結果.[2] (見多項式插值). 
范德蒙德行列式可在對稱群的表示論使用.[8]
當
的值屬於一個有限域時, 范德蒙德行列式也被稱作Moore行列式, 並且具有對BCH碼與里德-所羅門碼理論來說重要的性質.
離散傅里葉變換由離散傅里葉變換矩陣定義, 此矩陣是一特定的范德蒙德矩陣, 其中 
 處是 
 次單位根(
). 快速傅里葉變換通過計算此矩陣與向量的乘積達到了 
的時間複雜度.[9] 詳見多點多項式求值.
在物理學理論的量子霍爾效應中, 范德蒙德行列式指出, 填充因子為1的Laughlin波函數等於斯萊特行列式. 然而在分數量子霍爾效應中, 對於不同於1的填充因子, 這一說法不再成立. 
在多面體幾何中, 范德蒙德矩陣矩陣給出了循環多胞形任意 
 維面的正規化量度. 具體來說, 若 
 是循環多胞形 
 的一個
維面, 而這個循環多胞形又與 
 對應, 則有